核酸疫苗之一的mRNA疫苗搶先進(jìn)入臨床試驗階段。

當(dāng)?shù)貢r間3月16日，美國新冠病毒疫苗開始第一階段臨床試驗，首例受試者于當(dāng)日接受了試驗性疫苗注射。

mRNA-1273疫苗由美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）下屬國家過敏癥和傳染病研究所（NIAID）和莫德納公司（Moderna Inc.）合作研發(fā)，由國家衛(wèi)生研究院資助。45名年齡介于18歲至55歲之間的健康志愿者將參與在西雅圖的凱撒醫(yī)療集團(tuán)華盛頓衛(wèi)生研究所（KPWHRI）進(jìn)行的疫苗臨床試驗，并在完成兩次疫苗注射后將接受為期一年的觀察。

不過，美國國家過敏癥和傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）此前表示，即便疫苗的初期安全試驗進(jìn)展順利，距離其大規(guī)模應(yīng)用也需要一年至一年半時間。

至此，mRNA新冠疫苗在多種疫苗研發(fā)路徑里“拔得頭籌”，率先進(jìn)入人體臨床試驗階段。mRNA-1273疫苗并未進(jìn)行新的動物試驗。

“mRNA疫苗雖然研制速度相對更快，但是安全性需要重點關(guān)注，傳統(tǒng)滅活疫苗仍是主流，更具備安全性保障?！币呙缧袠I(yè)人士對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者說道，“盡管目前看來疫苗問世仍需較長時間，但作為戰(zhàn)略儲備的研發(fā)意義十分重要?！?/p>

“快人一步”的mRNA疫苗

目前，全球范圍內(nèi)對于新冠疫苗的研發(fā)工作以滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗5條技術(shù)路線同步推進(jìn)。mRNA疫苗正是核酸疫苗中的一種。

在人類疫苗史中，mRNA疫苗可以說是“年輕的一輩”。

直到上世紀(jì)九十年代初，人類第一次發(fā)現(xiàn)注射入小鼠體內(nèi)的mRNA可以表達(dá)活性，產(chǎn)生相關(guān)蛋白，形成免疫反應(yīng)，這就是mRNA療法的雛形。但是受到當(dāng)時技術(shù)瓶頸限制，mRNA療法并沒有迅速應(yīng)用到人體，進(jìn)入21世紀(jì)，隨著mRNA合成、修飾技術(shù)和遞送技術(shù)的發(fā)展，mRNA療法才重返生物制藥公司的視線。目前，mRNA疫苗主要應(yīng)用于傳染性疾病和癌癥兩大領(lǐng)域。

相對于滅活疫苗、重組蛋白疫苗等傳統(tǒng)疫苗而言，mRNA疫苗生產(chǎn)周期更短，這也是它能“拔得頭籌”的重要原因。mRNA是一種攜帶遺傳信息的核酸分子，是參與DNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)生成的中間步驟。傳統(tǒng)疫苗因為要合成蛋白，生產(chǎn)周期比較長。而mRNA疫苗可在體外合成翻譯抗原的mRNA，直接遞送到體內(nèi)，由體內(nèi)的細(xì)胞翻譯成具有激發(fā)免疫反應(yīng)的抗原蛋白，而被激活的免疫系統(tǒng)可以抵抗外界入侵的病毒。

簡單來說，mRNA疫苗就相當(dāng)于在人體內(nèi)形成一個“制藥廠”，不需要直接用到病原體，也不涉及靶細(xì)胞的培養(yǎng)、發(fā)酵，這也令mRNA疫苗制作更快，生產(chǎn)也更標(biāo)準(zhǔn)化。

同時，相比傳統(tǒng)的多肽和DNA疫苗，mRNA疫苗本身的基因序列并不會引發(fā)安全性問題，不會插入基因突變，可以被細(xì)胞正常降解。這些優(yōu)勢都使得mRNA疫苗被寄予厚望。

但是，作為一種較新的技術(shù)，mRNA疫苗遞送平臺的安全性十分重要。

所謂遞送平臺，就是mRNA外面包裹的“殼”，通過這層“殼”與細(xì)胞膜的融合，讓假病毒進(jìn)入人體。葛蘭素史克（GSK）抗原鑒定和分子生物學(xué)美國臨床前研發(fā)總監(jiān)余東曾提到，mRNA的關(guān)鍵問題是安全性，各個研發(fā)團(tuán)隊的遞送平臺專利技術(shù)不盡相同，包殼脂粒都是化學(xué)成分，毒性有多大，人體是否能分解，尚是個未知數(shù)。

雖然目前mRNA疫苗臨床研究大都沒有問題，但是確實也有一些副反應(yīng)的例子出現(xiàn)，甚至包括一些嚴(yán)重的副作用，引起注射部位或全身反應(yīng)。除了潛在的副作用，一些臨床研究結(jié)果還證明mRNA疫苗在人體中的藥效比動物體內(nèi)低得多。

巴斯德研究所疫苗創(chuàng)新實驗室主任弗雷德里克-唐吉（Frederic Tangy）教授也表示，mRNA研制疫苗的方法雖然很快，但是目前這種方法沒有得到任何臨床上的驗證，工業(yè)制造流程也遠(yuǎn)未成熟，無法生產(chǎn)出所需的數(shù)以千萬計的疫苗制劑。

更值得關(guān)注的是，此次美國公司Moderna研發(fā)的新冠病毒疫苗并不算是全新的，而是之前針對MERS研發(fā)的核酸疫苗（mRNA-1273），之前做過動物試驗。如今之所以這么快能夠上I期臨床試驗，是因為疫苗并沒有使用新冠病毒樣本，而是在舊的疫苗上進(jìn)行修改，2月底就提交給美國國家醫(yī)學(xué)院做測試。進(jìn)入臨床試驗前并沒有進(jìn)行動物試驗（原始版疫苗做過），加之疫苗沒有使用新冠病毒樣本，安全性或有保障，但是效果存在巨大不確定性。

疫苗研發(fā)“國際競賽”

隨著新冠肺炎疫情席卷全球，對于新冠疫苗的呼聲也愈發(fā)強(qiáng)烈。目前，多個國家和機(jī)構(gòu)都已經(jīng)加入了這場疫苗研發(fā)“競賽”中。

2月29日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布31個針對新冠病毒的候選疫苗（其中包含三個mRNA疫苗）。目前，這些疫苗研發(fā)項目進(jìn)展不一。

在中國，包括中生集團(tuán)、華蘭生物、智飛生物、北京科興、遼寧成大、康泰生物、康希諾生物、沃森生物、復(fù)星醫(yī)藥等多家企業(yè)分別從滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗5條技術(shù)路線開展疫苗研發(fā)。

國際上，包括莫德納、CureVac等創(chuàng)新型公司及賽諾菲、葛蘭素史克和強(qiáng)生等大型制藥企業(yè)，也紛紛投入新冠疫苗研發(fā)。其中mRNA和DNA疫苗研發(fā)速度相對較快，部分公司已基本完成研發(fā)和動物試驗階段，計劃在3月底和4月開始進(jìn)行臨床試驗。

值得注意的是，高校與科研院所也成為了國內(nèi)新冠疫苗研發(fā)的“主力軍”。3月17日，教育部科技司司長雷朝滋在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會上表示，在科技攻關(guān)組的支持下，教育部從春節(jié)開始就動員有研究優(yōu)勢的廈門大學(xué)、四川大學(xué)、清華大學(xué)、北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等高?？蒲袌F(tuán)隊，重點從流感病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗三條技術(shù)路線并行推進(jìn)，協(xié)同科研院所和相關(guān)企業(yè)加快開展新冠肺炎疫苗攻關(guān)。

此外，還有高校已經(jīng)從新冠肺炎康復(fù)期病人血液中分離出了對新冠病毒具有很高中和活性的抗體，以此制備的高純度、全人源中和抗體，可以提供三周左右的短期免疫保護(hù)，正在準(zhǔn)備進(jìn)行動物攻毒保護(hù)試驗。

在上述新聞發(fā)布會上，中國工程院院士王軍志也表示，截至目前，五大技術(shù)方向疫苗都總體進(jìn)展順利，第一批確定的9項任務(wù)都已完成臨床前研究（動物的有效性、安全性研究）的大部分工作，大部分研發(fā)團(tuán)隊4月份都能完成臨床前研究，并逐步啟動臨床試驗。他介紹，部分研發(fā)進(jìn)展比較快的單位，已經(jīng)向國家藥監(jiān)局滾動遞交臨床試驗申請材料，開展臨床試驗方案論證、招募志愿者等相關(guān)工作，待國家藥監(jiān)局按照有關(guān)法律法規(guī)審批后，即可開始臨床試驗。

但他同時指出，國內(nèi)外對于疫苗的上市應(yīng)用具有嚴(yán)格的法律法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求。疫苗進(jìn)入臨床試驗必須完成藥學(xué)方面研究、有效性研究和安全性研究。目前，中國疫苗領(lǐng)域的科學(xué)家正按照相關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，一方面全力以赴，爭分奪秒，一方面堅持按科學(xué)規(guī)律辦事，保證疫苗的安全性和有效性的前提下，加快疫苗研究應(yīng)用。

疫苗的研發(fā)也要遵循規(guī)律。完成疫苗的三期臨床試驗常規(guī)需要5-10年，并且需要面對人體試驗過程中的重重變數(shù)。尤其是Ⅲ期臨床試驗是為了全面評價疫苗的有效性和安全性，需要數(shù)千到幾萬例受試者。這就意味著，疫苗必須“趕上”疫情才可能成為現(xiàn)實，這也是2003年已經(jīng)進(jìn)入人體試驗第1期的SARS疫苗至今未完成臨床試驗的重要原因之一。同時，萬一新冠病毒發(fā)生變異，原先研發(fā)的疫苗是否依然有效和安全，也需要重新驗證。即使實驗室能在短時間內(nèi)完成新冠疫苗的研發(fā)，離成功研發(fā)出實用疫苗也還有一段路要走。