近兩年，免疫治療受到高度關(guān)注，相關(guān)臨床研究無論在國內(nèi)還是全球都是熱點話題。免疫療法中涉及的免疫檢查點抑制劑正是通過調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)的功能達(dá)到抗腫瘤目的。

免疫檢查點是人體正常存在的免疫功能調(diào)控點，使人體的免疫系統(tǒng)維持在平衡的狀態(tài)。免疫系統(tǒng)包括一對檢查點：PD-1和PD-L1，免疫細(xì)胞表達(dá)PD-1，腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1；兩者結(jié)合，腫瘤細(xì)胞即被識別為正常細(xì)胞，人體的免疫細(xì)胞不會對腫瘤進(jìn)行攻擊，腫瘤細(xì)胞借此逃離免疫系統(tǒng)的攻擊。PD-1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，恢復(fù)人體的免疫細(xì)胞的活性，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。此類PD-1抑制劑在全球已經(jīng)有數(shù)個品種，在多個瘤種的適應(yīng)癥中都獲得了批準(zhǔn)，隨著國產(chǎn)創(chuàng)新藥以極高的價格優(yōu)勢入場競爭，更多適應(yīng)癥拓展也逐步進(jìn)行中。

8月8日，2020年第21屆世界肺癌大會主題論壇上，中山大學(xué)腫瘤防治中心肺癌首席專家張力以口頭報告形式公布了ORIENT-11研究期中分析結(jié)果。ORIENT-11是國內(nèi)首個免疫聯(lián)合化療用于一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究。研究顯示，達(dá)伯舒聯(lián)合化療顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，與其它PD-1抑制劑比較，風(fēng)險比甚至更低，同時達(dá)伯舒聯(lián)合化療可快速達(dá)到腫瘤緩解。

PD-1適應(yīng)癥拓展

《21世紀(jì)》：能否簡單介紹一下目前國產(chǎn)PD-1在相關(guān)癌癥適應(yīng)癥上的臨床試驗情況？

張力：這次我們進(jìn)行的這個臨床試驗圍繞的是信迪利單抗，也就是達(dá)伯舒。達(dá)伯舒是一款抗PD-1的全人源單克隆抗體，在國內(nèi)已經(jīng)獲批上市，獲批的第一個適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。這次研究，主要針對晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，同樣是跟化療聯(lián)合的。

肺癌的組織學(xué)類型主要包括腺癌跟鱗癌，腺癌跟鱗癌所用的化療方案是不一樣的，我們這次的研究是非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療，也就是以腺癌為主，是免疫治療聯(lián)合化療，跟單純化療做頭對頭比較。這個研究在全國的48家中心開展，研究入組時間接近一年，大約從2018年8月到2019年7月，全國總共招募了397例患者。

患者隨機(jī)分成兩組，一組是單純化療加安慰劑，另一組是化療聯(lián)合達(dá)伯舒，治療一直持續(xù)至患者達(dá)到疾病進(jìn)展。為了保證臨床試驗的科學(xué)性，本研究設(shè)計為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，也就是說對研究者和患者雙方都是設(shè)盲的。

這個臨床試驗實際早在今年1月份已經(jīng)宣布，期中分析達(dá)到主要研究終點。盡管當(dāng)時沒有公布具體數(shù)據(jù)，但已知獲得了一個陽性的結(jié)果，即達(dá)伯舒聯(lián)合化療組是明顯優(yōu)于單純化療組的。

現(xiàn)在我們知道，達(dá)伯舒聯(lián)合化療組的中位無進(jìn)展生存期是8.9個月，也就是從治療開始接近9個月腫瘤都不進(jìn)展；而單純化療組的患者，治療到5個月就進(jìn)展了；聯(lián)合治療組的無進(jìn)展生存時間延長了將近4個月，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險下降了52%，風(fēng)險比是0.482，同時達(dá)伯舒聯(lián)合化療可快速達(dá)到腫瘤緩解(至腫瘤緩解時間【TTR】 1.5m Vs 2.6m），這是非常好的陽性結(jié)果。

《21世紀(jì)》：將來我們也會有更多的研究，應(yīng)用在其他惡性腫瘤方面嗎？另外，藥品監(jiān)督局最后能批下來，大概得多少周期？

張力：這個要看研究最終的結(jié)果。因為我是研究肺癌的，據(jù)我了解，達(dá)伯舒這個產(chǎn)品在肺鱗癌的研究也是陽性的結(jié)果，也在準(zhǔn)備報批適應(yīng)癥的過程中的，最終結(jié)果還沒有出來，但研究終點已經(jīng)達(dá)到了。鱗癌的研究結(jié)果比腺癌稍微晚一點出來，所以毫無疑問，達(dá)伯舒也有可能會獲得鱗癌的適應(yīng)癥。

以后還會有其他的不同瘤種，當(dāng)然也有可能做出來其他瘤種是陰性的結(jié)果。

眾所周知，國產(chǎn)藥的價格會便宜一些，拿達(dá)伯舒來說，目前的價格是5600元左右一個療程，而進(jìn)口藥的平均價格大概是3萬元左右一個療程。而且，達(dá)伯舒是目前國內(nèi)獲批的PD-1抑制劑中唯一一個進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的。

這一點上來說，擴(kuò)大達(dá)伯舒的適應(yīng)癥是具有重大意義的，它的價格比較親民，是能普惠老百姓的，5600元一個療程的價格比進(jìn)口免疫藥物、化療藥物都便宜了，也就是說能夠讓老百姓能用得起了。如果這個藥物針對更多的瘤種是陽性結(jié)果，價格又便宜，毫無疑問會造福更多的老百姓。

新藥審批加速

《21世紀(jì)》：最后獲得國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，使用于肺癌患者大概多長時間？

張力：我們現(xiàn)在還在等待核查。數(shù)據(jù)交上去之后，國家藥監(jiān)局有數(shù)據(jù)的核查，然后還有生產(chǎn)基地的核查，這兩樣完成了以后，一般情況下核查通過以后的三個月左右會拿到批準(zhǔn)，所以預(yù)估今年年底或者明年初，有可能拿到國家的適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

現(xiàn)在還在等待核查，因為疫情，時間表都推遲了，我們也很期待這個藥物能夠盡快獲批適應(yīng)癥。但是，這個研究結(jié)果發(fā)布以后，也為臨床上藥物的使用提供了更多證據(jù)。此外在適應(yīng)癥獲批之后，還需要有國家談判才能進(jìn)入醫(yī)保。但是，這個研究結(jié)果對老百姓來講，一定有所幫助。

《21世紀(jì)》：患者在選擇藥物的時候，如果這個適應(yīng)癥還沒有拿到審批，可以用藥嗎，有這種超適應(yīng)癥使用的情況嗎？

張力：這個問題，也就是所謂的超適應(yīng)癥的使用，其實在中國是普遍存在的。我們國家實際上是有兩個目錄，一個是適應(yīng)癥的目錄，是國家藥監(jiān)局審批的，還有一個是醫(yī)保的目錄。在國內(nèi)，如果一個藥物已經(jīng)有了某個適應(yīng)癥，但沒有進(jìn)醫(yī)保，患者能用，但就是自費用了。

這個時候，價格就是一個很重要的因素了，如果你價格便宜，愿意自費的患者就多。還有一種情況是研究結(jié)果出來了，但適應(yīng)癥還在核查過程中，這種就叫超適應(yīng)癥，目前來說，超適應(yīng)癥的適用只要患者知情同意的情況下是合規(guī)的。藥物滯后，但人命不可能等，從這個意義上，在充分知情的情況下，有了可靠的研究結(jié)果，藥又可以買到，只不過適應(yīng)癥尚未獲批，自費患者是可以用的。

我們現(xiàn)在面臨的唯一的問題是有一種情況，這個藥物進(jìn)了醫(yī)保，醫(yī)保目錄里有，但沒有相應(yīng)的適應(yīng)癥，這種情況下，給患者用藥的時候，醫(yī)生的責(zé)任在哪？現(xiàn)在用藥的時候，醫(yī)生是需要勾選這個患者是不是可以報銷的，要勾錯了，責(zé)任就在醫(yī)生這里。醫(yī)保核查就是核查是否有不應(yīng)該報銷的項目被勾了報銷。從這個意義上講，患者自費使用是沒有問題的，醫(yī)生一定要對適應(yīng)癥把關(guān)，不能勾選醫(yī)保。但是同時，患者的充分知情是十分重要的。

《21世紀(jì)》：你有沒有感到目前國家對腫瘤藥物相關(guān)的審批政策的加速？跟之前對比，可能會加快了有多少的速度？

張力：確實能感到目前新藥的批準(zhǔn)速度是明顯加快了。大概在5年前，保守計算我們平均落后美國或者歐美國家的時間是3-5年，個別產(chǎn)品要落后10年，就是國外批準(zhǔn)了，十年以后才進(jìn)入我國。舉個例子，就是有一個治療骨質(zhì)疏松的藥物，叫做地諾單抗，今年才在國內(nèi)獲批，美國是2004年就批了，這個藥物來說，落后了接近15年，還有HPV疫苗，落后了十年。

2018年底，K藥拿到肺癌適應(yīng)癥獲批，假設(shè)我們今年年底能拿到達(dá)伯舒的肺癌適應(yīng)癥，這就跟K藥的時間差追平不到2年，加速還是很明顯的。

以往出去境外買藥的人，特別是毗鄰港澳，去港澳買藥的情況，現(xiàn)在越來越少了。甚至在國家談判以后，現(xiàn)在是港澳的患者來我們這買藥，因為我們更便宜。我們還是感受到在這個領(lǐng)域，國家確實下了很大的功夫，包括臨床試驗這一塊，藥物審批是一個方面，臨床試驗審批是另一個方面。