“在海歸創(chuàng)業(yè)潮、資本追捧、地方政府優(yōu)惠政策、CRO/CDMO配套不斷成熟等因素下，再加上License in模式和VIC模式的榜樣效應(yīng)，國(guó)內(nèi)的公司可以快速復(fù)制，18A和科創(chuàng)板又為資本提供了退出渠道，加速資本涌入，在所有因素推動(dòng)下，創(chuàng)新藥門檻正在逐漸變低?！?月2日，在全國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息年會(huì)的分論壇上，軒竹生物科技有限公司CEO李嘉逵說道。

他分析稱，創(chuàng)新藥是個(gè)高科技、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)行業(yè)，不是誰都可以進(jìn)，但是現(xiàn)在很多企業(yè)都在進(jìn)入，部分沒有創(chuàng)新能力的也進(jìn)來了，就造成了以下三方面問題。

第一，缺少源頭創(chuàng)新，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重，如PD-1賽道有上百家藥企扎堆，EGFR已有50多家藥企申報(bào)臨床，Claudin18.2有近40家企業(yè)在排隊(duì)；第二，資源浪費(fèi)，臨床受試患者不夠用，出現(xiàn)搶病人現(xiàn)象，低水平重復(fù)造成研發(fā)費(fèi)用浪費(fèi)；第三，License-in項(xiàng)目?jī)r(jià)格哄抬，臨床Ia期項(xiàng)目的首付達(dá)一千多萬美元，好項(xiàng)目飆升到數(shù)千萬美元，可以License-in的項(xiàng)目越來越少。

“大家互相競(jìng)爭(zhēng)抬高價(jià)格，把項(xiàng)目帶回來開發(fā)后，又要面臨醫(yī)?？硟r(jià)，商業(yè)回報(bào)如何實(shí)現(xiàn)？”李嘉逵說道。

me-too類藥物還能做嗎？

在上述背景下，7月2日，國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心發(fā)布“關(guān)于公開征求《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見的通知”（下稱《指導(dǎo)原則》），其中提到的“頭對(duì)頭”對(duì)比試驗(yàn)直接降低了me-too藥物上市的可能性，生物制藥、CXO相關(guān)上市公司股價(jià)在《指導(dǎo)原則》公布后連續(xù)三個(gè)交易日全線暴跌，me-too類藥物是否屬于偽創(chuàng)新一時(shí)掀起熱議。

李嘉逵分析，《指導(dǎo)原則》提到兩點(diǎn)，一是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，二是以為患者提供最優(yōu)的治療選擇為目標(biāo)，對(duì)糾正中國(guó)未來創(chuàng)新藥發(fā)展方向起到了重要作用，同時(shí)也引發(fā)了行業(yè)對(duì)me-too類創(chuàng)新藥的大量討論，出現(xiàn)了很多抨擊。

那么，回顧我國(guó)創(chuàng)新藥走過的十年，該如何正確評(píng)估m(xù)e-too類藥物呢？

有觀點(diǎn)認(rèn)為，無論FIC(同類第一）/BIC（同類最優(yōu)）藥物，還是me-too藥物，都具有臨床價(jià)值，me-too藥物哪怕臨床價(jià)值與同類相比不突出，但可以降低藥價(jià)，使患者受惠，但同時(shí)如何兼顧科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)與商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)就成了重要問題。

李嘉逵表示，參考其他國(guó)家發(fā)展經(jīng)歷，日本經(jīng)過10年的me-too階段，然后走向國(guó)際化創(chuàng)新，大型跨國(guó)藥企其實(shí)也做me-too，案例非常多，主要因?yàn)檫@些企業(yè)有商業(yè)文化?！耙话銇碇v，同一個(gè)靶點(diǎn)，前三家有市場(chǎng)，第四第五家就不怎么賺錢了，所以到五家以后一般就要借助市場(chǎng)手段，后面企業(yè)很少去跟風(fēng)，但是對(duì)于國(guó)內(nèi)來講，目前的現(xiàn)象就反映出企業(yè)還不夠成熟，沒有整體的考量?！?/p>

那么me-too類藥物還能繼續(xù)做嗎？

李嘉逵認(rèn)為，me-too類藥物開啟了中國(guó)創(chuàng)新藥的制度，促進(jìn)了法規(guī)政策的建立和完善，部分緩解患者用藥的困難，也減輕了國(guó)家醫(yī)保負(fù)擔(dān)?！艾F(xiàn)在提倡源頭創(chuàng)新，這是大方向，肯定是正確的，但源頭創(chuàng)新來自于基礎(chǔ)研究的長(zhǎng)期積累，而不是說今天大家提倡做源頭創(chuàng)新，明天所有制藥公司都去做源頭創(chuàng)新，目前在源頭創(chuàng)新還缺乏的情況下，如果做me-too，要科學(xué)地評(píng)估有沒有做到產(chǎn)品差異化、有沒有產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)、有沒有臨床價(jià)值、有沒有商業(yè)回報(bào)四個(gè)方面，對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)達(dá)到四五十家企業(yè)的情況，還是要謹(jǐn)慎?！?/p>

中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心高級(jí)行業(yè)研究員王奇巍也在論壇中分析了靶點(diǎn)創(chuàng)新策略，根據(jù)其提供的數(shù)據(jù)，我國(guó)新藥通用名數(shù)從2015年的99個(gè)迅速增長(zhǎng)至2020年的763個(gè)，新藥受理號(hào)數(shù)從2015年的235個(gè)迅速增長(zhǎng)至2020年的1768個(gè)。

對(duì)于靶點(diǎn)問題，王奇巍表示，選擇全球新靶點(diǎn)有兩種策略：第一是選擇潛力足的新靶點(diǎn)，需關(guān)注其中研發(fā)進(jìn)展、國(guó)內(nèi)原創(chuàng)藥的創(chuàng)新性和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；第二是選擇有成功經(jīng)驗(yàn)的新靶點(diǎn)，需關(guān)注市場(chǎng)趨勢(shì)和適應(yīng)癥布局。對(duì)于全球或中國(guó)研發(fā)獲批藥物數(shù)量最多的Top20靶點(diǎn)，需要謹(jǐn)慎布局。

“其實(shí)一切靶點(diǎn)的創(chuàng)新初衷都是臨床需求，解決臨床需求才是目的，靶點(diǎn)創(chuàng)新只是手段?！蓖跗嫖≌f道。

基礎(chǔ)研究薄弱

美國(guó)生物醫(yī)藥經(jīng)過15年發(fā)展，在上世紀(jì)90年代中期全方位趕超了歐洲，成為全球最大的生物制藥大國(guó)，在目前全球創(chuàng)新藥中，有57%來自美國(guó)。

李嘉逵表示，分析美國(guó)生物制藥創(chuàng)新快速發(fā)展主要因素，其中第一位是對(duì)基礎(chǔ)研究的巨大資金投入，然后是強(qiáng)有力的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和執(zhí)法、支持鼓勵(lì)創(chuàng)新的覆蓋和支付政策、運(yùn)作良好并以科學(xué)為基礎(chǔ)的監(jiān)管體系，以及完善的資本融資通道。

其中對(duì)于基礎(chǔ)研究投入，R&D經(jīng)費(fèi)投入強(qiáng)度是衡量產(chǎn)業(yè)技術(shù)開發(fā)能力的主要指標(biāo)，它反映了產(chǎn)業(yè)對(duì)創(chuàng)新活動(dòng)的投資力度，R＆D投資強(qiáng)度通常是指R＆D經(jīng)費(fèi)占總產(chǎn)值、主營(yíng)業(yè)務(wù)收入或工業(yè)增加值的比重。

李嘉逵分享的數(shù)據(jù)顯示，美聯(lián)邦政府2022年財(cái)年基礎(chǔ)研究投入為3103.2億元，占R&D經(jīng)費(fèi)比重27%，中國(guó)2019年基礎(chǔ)研究投入為1335.6億元，占R&D經(jīng)費(fèi)比重首次超6%。

李嘉逵認(rèn)為，高水平的科研機(jī)構(gòu)是基礎(chǔ)研究的基石。美國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以生物技術(shù)為基礎(chǔ)，以大學(xué)、科研院所作為出發(fā)點(diǎn)，科研院所為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供了大量基礎(chǔ)研究成果、關(guān)鍵技術(shù)和人才。相比之下，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以政策引導(dǎo)為主，地方政府紛紛興建生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，由于缺乏科研院所的基礎(chǔ)研究作為支撐，可能影響創(chuàng)新產(chǎn)出。

中國(guó)生物技術(shù)發(fā)展中心相關(guān)研究人員也曾發(fā)布文章分析稱，與全球新藥創(chuàng)制相對(duì)分散的靶點(diǎn)分布不同，我國(guó)的靶點(diǎn)集中度非常高，1／3在研藥物集中在前10熱門靶點(diǎn)。究其原因，一方面我國(guó)新藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)研究積累相對(duì)薄弱，對(duì)應(yīng)用基礎(chǔ)研究布局不足，新靶點(diǎn)、新機(jī)制和新方法等基礎(chǔ)研究成果缺乏；另一方面，缺乏新藥成果導(dǎo)向的串聯(lián)基礎(chǔ)研究與應(yīng)用基礎(chǔ)研究。

研發(fā)原創(chuàng)新藥的源頭在于理論創(chuàng)新和突破，這需要長(zhǎng)期而扎實(shí)的基礎(chǔ)研究積累，一旦在某一疾病發(fā)病機(jī)制方面取得理論突破，將產(chǎn)生一批具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值的原創(chuàng)新藥。例如免疫檢查點(diǎn)基礎(chǔ)研究的突破，引發(fā)了腫瘤免疫治療和細(xì)胞治療的浪潮，PD-1／PDL-1抗體和CAR-T細(xì)胞治療，挽救了無數(shù)晚期腫瘤患者的生命。

李嘉逵表示，從發(fā)現(xiàn)到新藥批準(zhǔn)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，成本高、風(fēng)險(xiǎn)大。根據(jù)NIH統(tǒng)計(jì)，80%-90%的研究項(xiàng)目在進(jìn)行人體測(cè)試之前就失敗了，研發(fā)一種新批準(zhǔn)藥物的平均成本大于10億美元，研發(fā)成本將每9年翻一番。藥企創(chuàng)新藥的高風(fēng)險(xiǎn)投資和巨額研發(fā)費(fèi)用與醫(yī)保有限支付能力的矛盾將越來越突出。

因此需要行業(yè)多方的努力：對(duì)于企業(yè)，要大膽嘗試新的創(chuàng)新模式，應(yīng)用新技術(shù)，提高研發(fā)效率、降低研發(fā)費(fèi)用；對(duì)于政策，要建立共贏的創(chuàng)新的支付體系以持續(xù)培育有長(zhǎng)期創(chuàng)新動(dòng)力的醫(yī)藥創(chuàng)新群體；對(duì)于資本，要勇于擔(dān)當(dāng)支持研發(fā)顛覆性技術(shù)的革命；對(duì)于商業(yè)，要建立和完善多層次醫(yī)療保險(xiǎn)，尤其是商業(yè)保險(xiǎn)。