“企業(yè)的發(fā)展要根據(jù)企業(yè)的節(jié)奏有序發(fā)展，不會根據(jù)二級市場的節(jié)奏，不可能天天看股票的波動來經(jīng)營?！?月20日，在一份廣為流傳的臨時股東大會交流紀(jì)要中，今年63歲、重新執(zhí)掌恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）的孫飄揚堅定表示。

在此之前，“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥收獲了一份十八年來凈利潤增速最低的財報：2021年上半年歸母凈利潤26.68億元，同比增長僅0.21%。

由于中報慘淡，恒瑞醫(yī)藥的股價一度創(chuàng)下2年多以來新低（前復(fù)權(quán)），8月31日總市值2880億元，相比半年前的總市值6000億元，已是腰斬。

集采中標(biāo)的18個品種價格平均降幅72.6%，拳頭產(chǎn)品碘克沙醇、格隆溴銨意外“落選”第五批集采，核心產(chǎn)品卡瑞利珠單抗仍處放量初期卻已面臨PD-1“內(nèi)卷”……種種因素疊加，市場對恒瑞醫(yī)藥的未來充滿憂慮。

“公司現(xiàn)在遇到的問題，即仿制藥斷崖式下降、創(chuàng)新藥正逐步增長，是幾乎所有中國仿制藥轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥企業(yè)都會遇到的問題”，盡管孫飄揚回應(yīng)淡然，不過，一個大動作，已悄然拉開帷幕。

8月26日，恒瑞醫(yī)藥宣布引進大連萬春布林醫(yī)藥有限公司（簡稱“萬春布林”）旗下“First-in-Class”免疫抗腫瘤藥物普那布林。為獲得該藥在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨家商業(yè)化權(quán)益，恒瑞醫(yī)藥將支付不超過13億元首付款加里程碑款，刷新了本土大型藥企與創(chuàng)新藥企BD（Business Development）交易紀(jì)錄，同時擬耗資1億元入股萬春布林，以獲得該公司本輪融資后不低于2.5%的股份。

一直強調(diào)“自主研發(fā)”的恒瑞醫(yī)藥，為何選擇了“引進”？

“這是一筆不錯的交易。只要恒瑞藥業(yè)每年能賣3億元，就是一筆賺錢的交易?！庇嗅t(yī)藥行業(yè)人士分析道。

萬眾期待普那布林？

本次被孫飄揚“相中”的藥物普那布林（Plinabulin）是一款被寄予厚望的超級品種。

簡單來說，普那布林屬于GEF-H1（鳥嘌呤核苷酸交換因子）激活劑的新型“升白藥”（提升白細(xì)胞數(shù)的藥物），還可以阻止由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中性粒細(xì)胞的損傷，達到早期保護作用，是CIN（化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥）治療以及免疫抗癌領(lǐng)域的潛力藥物。

在被孫飄揚收入囊中之前，由于普那布林的臨床研究結(jié)果超出市場預(yù)期，萬春布林的母公司萬春醫(yī)藥在資本市場已經(jīng)有一波大漲。

2020年9月,普那布林先后獲得中、美藥監(jiān)機構(gòu)在預(yù)防CIN領(lǐng)域的“突破性治療品種”雙認(rèn)定。2021年，普那布林的CIN適應(yīng)癥NDA申請先后獲得美、中受理并被授予“優(yōu)先審評”資格。

2021年8月，普那布林宣布在非小細(xì)胞肺癌二三線患者（EGFR野生型）的全球三期臨床研究中達到總生存期的主要終點。

當(dāng)時的結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療多西他賽相比，普那布林聯(lián)合多西他賽在OS主要終點和多項次要終點，包括ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4級中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率，都具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的差異，研究獲得成功。

受此消息驅(qū)動，萬春醫(yī)藥股價盤中最高一度暴漲超200%。

全球知名獨立投行Evercore分析師Josh Schimmer此前公開表示，這個臨床數(shù)據(jù)出乎意料。他原本只是把普那布林看作為治療化療副作用的一款潛在新藥。但現(xiàn)在看來，它有潛力直接治療癌癥。這讓普那布林有機會成為年銷售額超過20億美元的“重磅炸彈”。

普那布林計劃于2022年上半年提交該項適應(yīng)癥的NDA申請。

國內(nèi)方面，今年5月12日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)公示，萬春醫(yī)藥的注射用普那布林濃溶液已被納入擬優(yōu)先審評公示名單，針對的適應(yīng)癥為——成年非髓性惡性腫瘤患者化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）。這是萬春醫(yī)藥成立以來首個遞交新藥上市申請的創(chuàng)新藥。

“優(yōu)先審評會有一定的加速，按照目前的時間進度，普那布林很可能在2022年-2023年正式獲批上市”，9月1日，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者以投資者身份致電恒瑞醫(yī)藥證券事務(wù)部，對方表示。

對恒瑞醫(yī)藥來說，普那布林有點類似 “萬金油”的角色，不僅具備治療腫瘤和“升白”的效果，還可以和恒瑞現(xiàn)有的腫瘤管線進行搭配。

8月31日，杭州一家醫(yī)藥公司人士向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析指出，“在抗癌治療中，傳統(tǒng)化療藥會殺傷大量的白細(xì)胞，升白是輔助藥，可以和別的藥物聯(lián)合使用，市場空間比較大”。

在此次合作的對外宣傳中，萬春布林聯(lián)合創(chuàng)始人、執(zhí)行董事黃嵐博士也提到，“在中國市場，恒瑞醫(yī)藥的PD-1抗體和多西他賽產(chǎn)品銷售位列第一，G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子，可促進中性粒細(xì)胞的增殖和分化)類產(chǎn)品銷售位列前三。普那布林和這些藥合用，可望達到‘增效減毒’的作用……我們雙方正在積極探索普那布林+PD-1抗體等恒瑞創(chuàng)新產(chǎn)品線的潛在組合?！?/p>

恒瑞醫(yī)藥“引進”外部管線，頗令市場意外，事實上，這一切有跡可循。

“恒瑞醫(yī)藥開始放棄全靠自主研發(fā)的路線，轉(zhuǎn)而積極并購擴招，也是公司在集采落標(biāo)之后的一個主動選擇”，8月30日，上海一位醫(yī)藥業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者分析指出。

“今年第五輪集采中，恒瑞的碘克沙醇注射液、格隆溴銨注射液‘失手’，尤其是造影劑落標(biāo)，應(yīng)該說是出乎公司意料的。對恒瑞來說，現(xiàn)在新藥研發(fā)緩慢且充滿變數(shù)，而恒瑞在抗腫瘤藥物的商業(yè)化方面頗有實力，萬春布林的普那布林，不僅可以與恒瑞的多西他賽實現(xiàn)互補，也在嘗試與恒瑞的主打抗癌藥PD-1聯(lián)用”，他指出。

在他看來，“雙方此次合作，相當(dāng)于恒瑞的一個市場銷售團隊可以推廣三種藥品，也能夠部分抵消造影劑落標(biāo)帶來的失利”。

21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者發(fā)現(xiàn)，在針對腫瘤化療患者“升白”的G-CSF類藥物領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥旗下已獲批上市了一款長效G-CSF創(chuàng)新藥硫培非格司亭（商品名：艾多）。

“公司的一款升白藥硫培非格司亭，機制與普那布林是有互補的”，恒瑞醫(yī)藥證券事務(wù)部人士也確認(rèn)了這一說法。

此外，8月26日公告中提及的“普那布林聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌二三線患者”，也被恒瑞醫(yī)藥視為與普那布林進一步合作的可能。

從市場前景看，IMS數(shù)據(jù)庫顯示，全球G-CSF類藥物市場規(guī)模約50億美元，而在中國，預(yù)計2021年G-CSF市場規(guī)模約75億元人民幣，其中長效G-CSF（用于預(yù)防CIN）市場規(guī)模超 50億元人民幣。

高速擴張期遠(yuǎn)去

9月1日，滬上一家大型制藥公司人士指出，“并購或引入一些成熟的管線開展商業(yè)化項目，實際上是很多大型制藥公司的邏輯，并依靠自身強大的臨床團隊和銷售團隊來實現(xiàn)商業(yè)化?！?/p>

在普那布林之前，2021年2月，恒瑞醫(yī)藥向瓔黎藥業(yè)股權(quán)投資2000萬美元，從其子公司上海瓔黎獲得了PI3kδ抑制劑Linperlisib（YY-20394）在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨家商業(yè)化權(quán)益。

作為A股醫(yī)藥龍頭，恒瑞醫(yī)藥多年來持續(xù)深耕抗腫瘤藥、手術(shù)麻醉用藥、造影劑、特殊輸液、心血管藥等領(lǐng)域，一直處于高速擴張期。

最近五年，2016年-2020年，恒瑞醫(yī)藥分別實現(xiàn)營收110.94億元、138.36億元、174.18億元、232.89億元和277.35億元，歸母凈利潤分別為25.89億元、32.17億元、40.66億元、53.28億元和63.28億元。

不過，2020年已經(jīng)成為一個轉(zhuǎn)折點，恒瑞醫(yī)藥的營收和凈利潤增速這兩項指標(biāo)均有所放緩，分別為19%和18%，創(chuàng)下了2017年以來新低。

2021年上半年，在營收保持同比增長18%的同時，恒瑞醫(yī)藥的凈利潤增速則出現(xiàn)斷崖式滑坡，僅同比增長0.21%，創(chuàng)下十八年來最低紀(jì)錄。

恒瑞醫(yī)藥正在直面多重挑戰(zhàn)。

第一個沖擊來自帶量采購導(dǎo)致的仿制藥業(yè)績縮水。

從營收結(jié)構(gòu)來看，盡管2021年上半年，恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥實現(xiàn)銷售收入52.07億元，占整體銷售收入的39.15%，不過，傳統(tǒng)仿制藥仍然占據(jù)恒瑞醫(yī)藥的收入大頭，占比超過60%。

不可否認(rèn)仿制藥的高毛利率：2020年恒瑞醫(yī)藥營收中貢獻55%的抗腫瘤類藥品，毛利率高達93%；營收占比16%的麻醉類藥品，毛利率亦有90%。

“集采殺”對恒瑞醫(yī)藥的業(yè)績還會影響多久？仿制藥的高毛利率能否持續(xù)？

恒瑞醫(yī)藥在2021年半年報中提到，“自2018年以來，恒瑞醫(yī)藥進入國家集中帶量采購的仿制藥共有28個品種，中選18個品種，中選價平均降幅72.6%，對公司業(yè)績造成較大壓力”。

另一組數(shù)據(jù)為，恒瑞醫(yī)藥在2020年11月開始執(zhí)行的第三批集采涉及的6個藥品，2021年上半年銷售收入環(huán)比下滑57%。

另一個打擊，來源于公司大品種碘克沙醇、格隆溴銨注射液在今年第五輪集采中意外“落標(biāo)”。

據(jù)恒瑞醫(yī)藥6月23日公告，未中標(biāo)的注射用造影劑碘克沙醇注射液和格隆溴銨注射液2020年合計銷售額為18.73億元，占公司同期營收的6.75%。2021年第一季度，上述兩個產(chǎn)品合計銷售額為4.91億元，占公司同期營收的7.09%。

并且，造影劑板塊毛利率高達72%，這意味著，恒瑞醫(yī)藥痛失了一塊重要的“現(xiàn)金奶牛”。

第三個挑戰(zhàn)，來自恒瑞醫(yī)藥2019年下半年開始銷售的創(chuàng)新藥重磅產(chǎn)品卡瑞利珠單抗，仍處于放量初期，銷售情況并不如意。

2020年，恒瑞醫(yī)藥披露，注射用卡瑞利珠單抗共銷售30.69萬瓶，銷售量同比增長326.42%，但并未披露具體銷售額。

不過，在2021年半年報中，恒瑞醫(yī)藥稱，自2021年3月1日起開始執(zhí)行醫(yī)保談判價格，注射用卡瑞利珠單抗200mg/支從每支19800元降價到3000元，降幅達85%，此外，“產(chǎn)品進院難、醫(yī)療機構(gòu)采購量占比小、各地醫(yī)保執(zhí)行時間不一”等，導(dǎo)致其銷售收入環(huán)比負(fù)增長。

一個行業(yè)大背景是，PD-1的市場競爭正白熱化。

在同類國產(chǎn)PD-1中，君實生物的PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗（商品名：拓益）2020年銷售收入10.03億元；信達生物的信迪利單抗（商品名：達伯舒）銷售收入22.89億元；百濟神州的替雷利珠單抗（商品名：百澤安）在2020年獲批上市后的9個月里銷售收入1.6336億美元（約合10.57億元）。

誰能扛起業(yè)績“大旗”？

根據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟報道研究，目前恒瑞醫(yī)藥的關(guān)鍵詞是“8個創(chuàng)新藥上市、43個在研創(chuàng)新藥”。

在網(wǎng)傳的交流紀(jì)要中，孫飄揚還提到，“創(chuàng)新藥方面明年后年出來的東西是最多的，腫瘤和非腫瘤都是豐收的時點，出來以后要參加國家醫(yī)保談判，然后放量，因此經(jīng)過1-2年時間的調(diào)整就能恢復(fù)出來。”

現(xiàn)階段，誰能扛起恒瑞醫(yī)藥業(yè)績“大旗”？

“目前公司有8個創(chuàng)新藥已經(jīng)獲批上市，這些創(chuàng)新藥通過推廣，會逐步形成爬坡式增長，但銷售放量仍需時間，公司上半年創(chuàng)新藥占整體銷售收入的39.15%，已經(jīng)有所提升。”9月1日，恒瑞醫(yī)藥證券事務(wù)部人士提到。

21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者統(tǒng)計可知，隨著今年6月海曲泊帕乙醇胺片獲批上市，恒瑞醫(yī)藥已上市的創(chuàng)新藥數(shù)量增至8個（包括海曲泊帕乙醇胺、艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼、硫培非格司亭、馬來酸吡咯替尼、卡瑞利珠單抗、甲苯磺酸瑞馬唑侖和氟唑帕利），涵蓋了抗腫瘤、麻醉、血液等多領(lǐng)域。

“我們能夠做的，就是持續(xù)布局創(chuàng)新藥，公司已基本形成了每年都有創(chuàng)新藥申請臨床、每1-2年都有創(chuàng)新藥上市的格局，”恒瑞醫(yī)藥證券事務(wù)部人士指出，“氟唑帕利膠囊和海曲泊帕乙醇胺片，這兩款藥有望進入今年醫(yī)保談判，如果被納入醫(yī)保目錄，也能加速放量?！?/p>

此外，2021年半年報顯示，恒瑞醫(yī)藥目前在研創(chuàng)新藥43個，包括抗腫瘤方向：在研新藥17個；糖尿病方向：在研新藥4個；風(fēng)濕免疫方向：在研新藥3個；心血管疾病方向：在研新藥2個；抗感染方向：在研新藥5個；血液方向：在研新藥1個；疼痛管理方向：在研新藥3個；眼科方向：在研新藥2個；其他方向：在研新藥6個。

盡管恒瑞醫(yī)藥在研管線眾多，但Me-too和Me-better仍然占據(jù)多數(shù)，仍然潛存同質(zhì)化隱憂。

北京鼎臣咨詢管理中心創(chuàng)始人史立臣公開提到，“恒瑞醫(yī)藥目前很多都是Me-too項目，目前的臨床產(chǎn)品中有100多個屬于這種類型。近年來獲批的卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）、甲苯磺酸瑞馬唑侖（GABAa受體激動劑）和氟唑帕利（PARP抑制劑）都是‘Me-too’的典型代表”。

在此背景下，有潛力成為First-in-class的普那布林被市場熱烈關(guān)注也就不足為奇了。“普那布林是一個很有意思的藥物，普那布林藥物的機理并不是很清晰，但臨床試驗效果很好，其他競爭對手沒法Me-too。”有醫(yī)藥行業(yè)人士表示。

也有市場觀點指出，“普那布林通過逆轉(zhuǎn)由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中嗜中性粒細(xì)胞的阻斷形成，維持中性粒細(xì)胞水平在正常范圍內(nèi)，達到早期保護骨髓中白細(xì)胞的作用?！?/p>