日前，中國(guó)海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷研發(fā)的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)獲批有條件上市，用于治療阿爾茨海默病即老年癡呆癥。11月4日，相關(guān)概念股迎來(lái)狂歡，京新藥業(yè)、藍(lán)豐生化漲停價(jià)開(kāi)盤(pán)。

但與資本市場(chǎng)熱潮相反的是，業(yè)內(nèi)爭(zhēng)議聲四起：一是該藥品試驗(yàn)的觀察期是否足夠長(zhǎng)，是否具有持續(xù)療效；二是藥理上，“九期一”并非依托業(yè)內(nèi)認(rèn)為的阿爾茨海默病的主流病因；最后一點(diǎn)即綠谷公司曾因“抗癌神藥”身披劣跡。

目前，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制依然不清晰，但最具代表性的理論假說(shuō)是Aβ淀粉樣蛋白假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)。不過(guò)針對(duì)這兩種假說(shuō)的臨床研究都以失敗告終。最近又陸續(xù)出現(xiàn)了諸如葡萄糖代謝紊亂、慢性炎癥反應(yīng)和腦腸軸等假說(shuō)，其中，腦腸軸假說(shuō)正是此次所依賴的“九期一”理論機(jī)制。

“簡(jiǎn)單地說(shuō)，現(xiàn)階段主流認(rèn)為導(dǎo)致老年癡呆癥的原因是蛋白聚合導(dǎo)致毒性侵蝕中樞神經(jīng)，而‘九期一’所重點(diǎn)攻克的機(jī)理只是可能導(dǎo)致聚合的原因，既不是老年癡呆癥的直接原因，也不是主要原因所以才備受爭(zhēng)議。其次為期36周的3期臨床研究的時(shí)間選擇頗為微妙，與以往長(zhǎng)達(dá)一年以上的觀察周期不同，所以是否具有長(zhǎng)期有效性仍存質(zhì)疑。”華南某醫(yī)藥研發(fā)人士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者說(shuō)道。

新藥有待市場(chǎng)檢驗(yàn)

事實(shí)上，阿爾茨海默病以其龐大的市場(chǎng)需求，一直以來(lái)被藥物研發(fā)界視作“皇冠上的明珠”。國(guó)內(nèi)外知名藥企紛紛投入重金。2002年以來(lái)，制藥企業(yè)先后投入2000多億美元用于阿爾茲海默癥新藥研發(fā)，然而在200多項(xiàng)臨床研究中，有產(chǎn)品成功上市者寥寥。高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高失敗率成為阿茲海默癥新藥研發(fā)的特點(diǎn)。

那么，這次獲批有條件上市國(guó)產(chǎn)新藥GV-971，成色幾何？

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局公告，這個(gè)藥“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。該藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持。”

同時(shí)，“國(guó)家藥監(jiān)局要求申請(qǐng)人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。”

“海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什么？

“也就是說(shuō)這個(gè)藥的核心成分是從海藻中提取出來(lái)的，不是單一組分，是一個(gè)天然提取物。一般化學(xué)藥物主要起作用的活性成分是非常明確的。”一位業(yè)內(nèi)研發(fā)此類(lèi)藥物的科學(xué)家在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)解釋，“‘九期一’是一個(gè)混合物，成分比較復(fù)雜。所以它在生產(chǎn)時(shí)可能會(huì)遇到質(zhì)量控制方面的問(wèn)題：如何保證每一批次的成分穩(wěn)定？不同批次之間的一致性是有難度的?！?/p>

上述國(guó)家藥監(jiān)局的批件中也提到，要求申請(qǐng)人完善其分析方法，“也反映出這個(gè)藥的分析技術(shù)可能還不夠成熟，這可能給質(zhì)量控制帶來(lái)困難?！?/p>

而業(yè)界對(duì)于“九期一”的質(zhì)疑大多正是針對(duì)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)和療效?！瓣P(guān)鍵是九期一的臨床數(shù)據(jù)不充分?！鄙鲜鲅邪l(fā)人員認(rèn)為。

根據(jù)綠谷新聞通稿：共有1199例受試者參加了該藥物的1、2、3期臨床試驗(yàn)研究。其中3期臨床試驗(yàn)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心和北京協(xié)和醫(yī)院牽頭組織，在全國(guó)34家三級(jí)甲等醫(yī)院開(kāi)展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個(gè)臨床試驗(yàn)由新藥研發(fā)外包服務(wù)機(jī)構(gòu)艾昆緯（原昆泰）負(fù)責(zé)管理。

“為期36周的3期臨床研究結(jié)果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表（ADAS-Cog）評(píng)分改善2.54分（p<0.0001）。九期一對(duì)患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)?！本G谷公司指出。

不過(guò)，上述臨床試驗(yàn)有幾點(diǎn)飽受爭(zhēng)議：一是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。“九期一至少跟目前國(guó)際上公司做的設(shè)計(jì)是完全不一樣的。它既是對(duì)癥治療也是對(duì)因治療。所謂對(duì)因治療，目的是真正改變疾病進(jìn)程，比如延緩疾病發(fā)展或者阻止、逆轉(zhuǎn)，但是目前在阿爾茨海默領(lǐng)域，一般沒(méi)人敢提逆轉(zhuǎn)?！?/p>

二是效果。九期一3期臨床做了36周，達(dá)到了“改善認(rèn)知”的效果，但“國(guó)外的臨床試驗(yàn)一般至少在18個(gè)月以上”。

三是該藥物的研發(fā)機(jī)制。根據(jù)綠谷公司介紹，“九期一通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙”，但對(duì)于通過(guò)腸道菌群來(lái)減少中樞炎癥進(jìn)而改善認(rèn)知這種機(jī)制，“可能大多數(shù)做神經(jīng)科學(xué)研究的人還是心存疑問(wèn)的?！币晃粯I(yè)內(nèi)研發(fā)人員對(duì)記者表示。

“發(fā)病機(jī)制不明確、發(fā)病原因復(fù)雜、病程長(zhǎng)且發(fā)病隱秘，都是當(dāng)前阿爾茨海默癥藥品研發(fā)難的主要原因。目前針對(duì)發(fā)病原理，學(xué)界主要存在三種假說(shuō)：淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、APOE4假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)。但假說(shuō)僅僅是假說(shuō)，真正病因和發(fā)病機(jī)制還沒(méi)確定，研發(fā)藥企也是在摸著石頭過(guò)河。綠谷新藥一出引發(fā)爭(zhēng)議是必然的，但是是否真的有效不妨以未來(lái)全球市場(chǎng)是否能夠獲批來(lái)檢驗(yàn)?！鄙钲谀乘侥坚t(yī)藥行業(yè)人士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析道。

而根據(jù)綠谷制藥董事長(zhǎng)呂松濤此前披露，目前綠谷和美國(guó)食品與藥品管理局FDA（圍繞GV-971新藥）的首輪溝通也已結(jié)束。美國(guó)市場(chǎng)能否獲批也需時(shí)間檢驗(yàn)。

特殊的中國(guó)市場(chǎng)

在中國(guó)阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域，主流用藥與海外一直以來(lái)存在差異。

根據(jù)PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，具有中國(guó)特色的奧拉西坦、胞磷膽堿、腦蛋白水解物以及長(zhǎng)春西汀等占據(jù)了中國(guó)阿爾茨海默癥治療絕大部分市場(chǎng)，而多奈哌齊、卡巴拉汀以及美金剛的銷(xiāo)售額占比估計(jì)不到25%。這意味著，中國(guó)許多老年癡呆癥患者都還沒(méi)有使用在美國(guó)已經(jīng)上市多年、療效相對(duì)明確的美金剛、多奈哌齊等藥品。

但值得注意的是，衛(wèi)健委在今年7月發(fā)布的《第一批國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控合理用藥目錄》內(nèi)列入了奧拉西坦、腦蛋白水解物以及長(zhǎng)春西汀等藥物，對(duì)其是否合理使用進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控。這也意味著國(guó)內(nèi)老年癡呆癥用藥市場(chǎng)將迎來(lái)“洗牌”，以往缺乏臨床數(shù)據(jù)支撐有效的藥物將被換下。

多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛?cè)齻€(gè)藥物都早已經(jīng)過(guò)了專利期，而在一致性評(píng)價(jià)和帶量采購(gòu)的醫(yī)藥新政之下，國(guó)內(nèi)多個(gè)仿制藥企業(yè)早已布局其中。

目前，已經(jīng)有超過(guò)10家國(guó)內(nèi)藥企拿到多奈哌齊批文，華海通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)，與原研的衛(wèi)材暫時(shí)屬于同一等級(jí)；卡巴拉汀目前僅京新藥業(yè)拿到批文，此外就是原研的諾華；美金剛也已經(jīng)有多家藥企拿到批文，但尚未有企業(yè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。

“未來(lái)除了在阿爾茨海默癥創(chuàng)新藥領(lǐng)域的持續(xù)投入廝殺以外，仿制藥企業(yè)拼成本的價(jià)格戰(zhàn)也必將一觸即發(fā)。但對(duì)于大眾來(lái)說(shuō)必須明確的是現(xiàn)階段的藥品仍是趨于減緩癥狀，人類(lèi)對(duì)中樞神經(jīng)的探索盡管困難重重但從未止步，保障睡眠、適度用腦、合理運(yùn)動(dòng)等預(yù)防阿爾茨海默的方法似乎成為人類(lèi)對(duì)抗老年癡呆現(xiàn)階段更為現(xiàn)實(shí)的做法?！鼻笆鲋扑幯邪l(fā)人士說(shuō)道。