依舊沒有特效藥。

這是新冠肺炎疫情發(fā)展近兩個半月以來，官方、學(xué)界和民間的共識。2月18日，中國工程院院士鐘南山在廣東省人民政府新聞發(fā)布會上表示，“面臨突然的新病毒，往往是實踐先于科研，常常用以前機制有相類似作用的老藥，使用在病毒身上?！?/p>

在“老藥新用”思路下，全世界的研發(fā)人員都在爭分奪秒地“摸著石頭過河”。

在2月15日舉行的國家聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上，科技部生物中心主任張新民介紹，全國的科研團隊利用計算機模擬篩選、體外酶活性測試等多輪篩選，從七萬多個藥品或化合物到五千個候選藥物，到百余個藥物開展活性實驗，最終聚焦在磷酸氯喹、倫地西韋（瑞德西韋）、法匹拉韋等少數(shù)藥物。

2月16日，浙江海正藥業(yè)宣布法維拉韋（法匹拉韋）獲批上市，用于治療成人新型或再次流行的流感（僅限于其它抗流感病毒藥物治療無效或效果不佳時使用）。同時獲得新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗批件。

在瑞德西韋、磷酸氯喹、法匹拉韋陸續(xù)開展臨床試驗背后，在中國臨床試驗注冊中心平臺上，注冊為“新型冠狀病毒”的臨床試驗每天都在增加。截至2月18日，臨床試驗數(shù)為145個，兩周前的2月4日，這個數(shù)字是32個。在clinicaltrials.gov上以2019-nCoV注冊的試驗也有27個。

“法匹拉韋”火線獲批

法匹拉韋是一種RNA依賴的RNA聚合酶（RdRP）抑制劑，為廣譜抗流感病毒藥物。其原研專利屬于一家日本中小型藥企富山化學(xué)株式會社，后被富士膠片控股株式會社收購。

2014年，法匹拉韋在日本獲批上市，用于治療新型和復(fù)發(fā)型流感，成為日本的國家戰(zhàn)略儲備藥物。據(jù)一位知情人士介紹，“也就是說，在日本的藥店、醫(yī)院，其實也不是可以直接買到或者使用的?！?/p>

2016年，海正藥業(yè)與原研廠家日本富山化學(xué)工業(yè)株式會社簽訂了化合物專利獨家授權(quán)協(xié)議，隨后與中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所簽訂技術(shù)合作協(xié)議。富山化學(xué)也并未打算將其在中國申請上市。富士方面其時稱，由于該藥物在對抗與流感病毒同屬一類的埃博拉等RNA病毒的有效性上抱有很高期待，海正藥業(yè)2015年向富士膠片提出了關(guān)于其有效成分“法匹拉韋”的專利授權(quán)的申請。

呼吸道類的抗病毒藥物一向較為缺乏，法匹拉韋原研藥在日本也并不是一個擁有廣闊市場的藥物。海正在上市公告中也稱，“經(jīng)查詢 IMS 數(shù)據(jù)庫，未查詢到該品種在國內(nèi)外市場的銷量數(shù)據(jù)?！?/p>

對于引進法匹拉韋價值上的考量，海正藥業(yè)總裁李琰對21世紀(jì)經(jīng)濟報道表示，“海正本身在抗病毒線和抗感染上有比較強的管線。法匹拉韋的機理機制和現(xiàn)行抗病毒藥物不太一樣。對于海正現(xiàn)有的抗病毒藥的管線，是一個很好的補充和提升。當(dāng)時引進的時候，也不知道會有所謂的新冠病毒，純粹是從管線的補充上來考慮?！?/p>

據(jù)海正藥業(yè)的說法，法匹拉韋片對絲狀病毒科、布尼亞病毒科、沙粒病毒科等烈性RNA病毒科成員在體外及體內(nèi)均具有良好的抑制效果，目前肆虐的新型冠狀病毒也屬于RNA病毒的一種。

但隨后，由于企業(yè)資金與人員方面的問題，此項目一度推進十分緩慢。2019年，海正重新梳理了產(chǎn)品管線，大刀闊斧進行研發(fā)改革，砍掉一批重復(fù)低效項目，將法匹拉韋片等具有潛在重大意義的項目列為重點項目，加速推進藥學(xué)和臨床研究，并于2019年完成了空腹BE試驗，顯示海正法匹拉韋片與原研等效，安全性好。

而此次海正法匹拉韋片的“火速”上市也受益于應(yīng)對疫情快速發(fā)展的需要。

李琰表示，快速獲批的原因主要“一是針對此次獲批的流感適應(yīng)癥，市面上這類藥物比較少；二是針對新冠病毒的體外活性測試結(jié)果相對比較積極。雖然快但整個審批過程非常嚴(yán)謹(jǐn)，國家藥監(jiān)和省藥監(jiān)非?？焖俸透咝ВìF(xiàn)場核查、抽樣檢驗等?！?/p>

1月30日，由國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院）發(fā)起的法匹拉韋片治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗正式開展。2月14日，深圳市第三人民醫(yī)院在其官網(wǎng)發(fā)布文章顯示：從試驗組和對照組共入組80例的初步結(jié)果顯示：法匹拉韋治療組尚未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，副作用明顯低于克力芝組，患者依從性好；治療后抗病毒療效優(yōu)于克力芝組。

隨著海正法匹拉韋片的正式獲批上市，海正藥業(yè)方面表示將開展用于治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥的注冊臨床試驗，并已正式獲得國家批準(zhǔn)。此項臨床試驗采用雙盲、隨機、對照的研究方法，預(yù)期三個月結(jié)束?！盎旧衔覀冎饕腜I已經(jīng)定了，醫(yī)院主要是浙一醫(yī)院，武漢也有幾個，深圳也有。”海正藥業(yè)總裁李琰說。

抗瘧“老藥”再閃光

對于正在武漢開展臨床試驗的瑞德西韋，2月17日，吉利德官方更新了關(guān)于瑞德西韋的臨床試驗進度。

目前有兩項用于評估瑞德西韋的隨機、對照試驗，其中一項針對重癥患者，另一項針對中癥患者。這兩項試驗正在湖北省多家醫(yī)院展開，患者入組均在進行中。臨床試驗由中日友好醫(yī)院負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)?；颊邔⒔邮転槠?0天的瑞德西韋靜脈注射。兩項研究的主要終點包括接受治療后28天的臨床癥狀改善。我們預(yù)計在四月份獲得試驗結(jié)果。

目前仍不足以確保藥物能被廣泛使用。通過與安慰劑組的對比，試驗將可以判斷瑞德西韋的安全性和有效性的關(guān)鍵問題。

在等待“揭盲”的過程中，由于有美國首例患者的良好反饋在先，瑞德西韋仍然被各方寄予厚望。

另一個在近日被反復(fù)提及的藥物是“老藥”磷酸氯喹，實現(xiàn)了從研發(fā)、臨床、生產(chǎn)多方面的聯(lián)動。

據(jù)科技部生物中心主任張新民在2月15日發(fā)布會上介紹，磷酸氯喹是一種上市多年的抗瘧藥物，體外實驗顯示對新冠病毒有良好的抑制作用。2月17日，科技部生物中心副主任孫燕榮在國家衛(wèi)健委發(fā)布會上再次介紹了磷酸氯喹的進展?！傲姿崧揉@樣一個名副其實的老藥出現(xiàn)在我們面前，已經(jīng)在臨床上用了70多年，既往的研究已經(jīng)非常明確提示它不僅僅具有抗瘧作用還有廣譜的抗病毒作用，另外還有免疫調(diào)節(jié)作用?！?/p>

但面對新的疾病，不僅要看藥物的體外作用，同時要通過臨床進行有效評價，才能確定是不是可以“新用”?！拔覀兘M織北京、廣東和湖南十余家醫(yī)院聯(lián)合開展關(guān)于磷酸氯喹對于新冠肺炎治療的安全性和有效性評價。在臨床上，我們非常確定地看到了療效，無論從重癥化率、退熱現(xiàn)象還是肺部的影像好轉(zhuǎn)時間、病毒核酸的轉(zhuǎn)陰時間和轉(zhuǎn)陰率，以及縮短病程等一系列指標(biāo)，進行系統(tǒng)地、綜合研判，用藥組優(yōu)于對照組。舉一個例子，北京一位病人54歲發(fā)病第4天住進醫(yī)院，服藥一周后核酸轉(zhuǎn)陰，所有指標(biāo)全部向好，達到解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

在藥物安全性上，100余例的用藥患者中至今沒有發(fā)現(xiàn)和藥物相關(guān)的、明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)。2月15日，由科技部、衛(wèi)生健康委、藥監(jiān)局等科研攻關(guān)組的主要成員單位共同在北京組織召開了一次視頻專家會，基于當(dāng)前臨床救治的迫切需求，專家一致推薦“應(yīng)當(dāng)盡快將磷酸氯喹納入到新一版的診療指南，擴大臨床試用范圍”。

鐘南山院士則稱，“磷酸氯喹是不是特效藥，我認(rèn)為還算不上，但是一個值得探討的藥物?！?/p>

據(jù)晶泰科技方面對21世紀(jì)經(jīng)濟報道表示，目前氯喹治療新冠肺炎的機理和分子機制尚不清晰。晶泰科技對氯喹可能的作用機制進行了分子動力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)氯喹可以與催化唾液酸合成的GNE蛋白形成穩(wěn)定的結(jié)合構(gòu)象從而影響病毒受體糖基化，同時還發(fā)現(xiàn)另一個氯喹可以穩(wěn)定結(jié)合的潛在靶點PLpro，并將對兩種作用機制下的有效構(gòu)象進行進一步的親和力研究。

磷酸氯喹因為上市時間已久，無專利限制，在中國有多家藥企具備生產(chǎn)與銷售資質(zhì)，可快速滿足臨床需求，便于生產(chǎn)和存儲，藥物可及性更高，作為應(yīng)急藥物具有多重優(yōu)勢。

（實習(xí)生張偲對本文亦有貢獻）