隨著新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球范圍內(nèi)的相繼暴發(fā)和蔓延，針對(duì)新冠病毒（SARS-CoV-2）治療藥物上的探索、討論和監(jiān)管行為，也成為全球研究者的共同議題。

        當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月28日，美國(guó)食藥監(jiān)管理局（FDA）發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)新冠肺炎藥物的緊急使用授權(quán)（EUA）：磷酸氯喹和硫酸羥氯喹治療COVID-19。而磷酸氯喹也被中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委所頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（下簡(jiǎn)稱《診療方案》）收錄其中。

        3月28日晚間，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)受歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ERS）候任主席Anita Simonds教授邀請(qǐng)，中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬教授向歐洲和全球的呼吸?？漆t(yī)師介紹了中國(guó)的防控經(jīng)驗(yàn)。據(jù)悉，1000多名歐洲同行實(shí)時(shí)在線。曹彬在武漢“抗疫”一線主持了多個(gè)新冠病毒藥物的臨床試驗(yàn)，包括“人民的希望”瑞德西韋（Remdesivir），和另一個(gè)納入到《診療方案》中的藥物洛匹那韋-利托那韋治療重癥COVID-19成人住院患者的試驗(yàn)。

        北京時(shí)間3月30日和31日晚間，包括中國(guó)工程院院士王辰、曹彬在內(nèi)的多位中國(guó)專家向美國(guó)同行分享了最一線的經(jīng)驗(yàn)，包括方艙醫(yī)院的建造、抗病毒藥物的探索和危重癥的管理等。

       中國(guó)從疫情伊始至今，采用了“老藥新用”的思路篩選出了一批藥物付諸臨床。在3月17日國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心主任張新民介紹了針對(duì)不同分型患者的治療藥物研究進(jìn)展，包括磷酸氯喹、法匹拉韋和中醫(yī)藥，恢復(fù)期血漿、托珠單抗、干細(xì)胞和人工肝等。這些藥物也陸續(xù)在美國(guó)、韓國(guó)、意大利、西班牙、法國(guó)等開展臨床試驗(yàn)。

從瑞德西韋到磷酸氯喹

      根據(jù)上述FDA的公告，此次批準(zhǔn)的緊急使用授權(quán)，允許將硫酸羥氯喹和磷酸氯喹產(chǎn)品捐贈(zèng)給“國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備庫(kù)”（SNS），這些藥物將由SNS分發(fā)至各州，在臨床試驗(yàn)不可用或不可行的情況下，酌情給住院COVID-19的青少年和成年患者用藥。EUA要求提供有關(guān)在治療COVID-19中使用磷酸氯喹和硫酸羥氯喹的重要信息的情況說(shuō)明書，包括已知的風(fēng)險(xiǎn)和藥物相互作用。

不同于此前針對(duì)未上市的瑞德西韋的“同情使用”（Compassionate Use），根據(jù)《聯(lián)邦食品，藥品和化妝品法》（FD＆C Act）第564條，緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorization，EUA）是FDA在公共衛(wèi)生緊急情況下，允許未經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品或已批準(zhǔn)產(chǎn)品的未獲批準(zhǔn)的用途，在沒(méi)有替代方法下，以診斷、治療或預(yù)防嚴(yán)重或生命危險(xiǎn)疾病或狀況。

       硫酸羥氯喹和磷酸氯喹均為抗瘧疾藥物，均已上市多年，藥物儲(chǔ)備和可及性都較好。硫酸羥氯喹在FDA獲批用于治療瘧疾以及成人自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

       磷酸氯喹此前在國(guó)內(nèi)的體外研究中已經(jīng)展示出了比較好的抗新型冠狀病毒的活性。但藥物調(diào)整也是動(dòng)態(tài)的，如磷酸氯喹有明顯不良反應(yīng)，《診療方案》進(jìn)行了劑量和禁忌癥等說(shuō)明（如患有心臟疾病者禁用）。

       響應(yīng)FDA的“號(hào)召”，諾華旗下仿制藥部門山德士（Sandoz）向美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部（HHS）捐贈(zèng)3000萬(wàn)劑羥氯喹片，用于臨床研究。此次出貨是諾華先前宣布的全球捐贈(zèng)總額1.3億片的一部分，將在全球范圍內(nèi)的各種臨床試驗(yàn)和利益相關(guān)方中分發(fā)。

     對(duì)于美國(guó)目前所采取的治療方案，F(xiàn)DA稱，“沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的用于治療COVID-19或其他冠狀病毒的療法（藥物）”。FDA也啟動(dòng)了關(guān)于瑞德西韋的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目；2020年3月24日，F(xiàn)DA向醫(yī)療保健提供者發(fā)布了關(guān)于康復(fù)者恢復(fù)期血漿的信息，作為重癥COVID-19患者的治療方法。

       與中國(guó)的研究者一樣，美國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生們也紛紛嘗試不同的方法。根據(jù)ClinicalTrials.gov顯示，麻省總醫(yī)院開展了一項(xiàng)“吸入一氧化碳”的預(yù)防COVID-19的研究，受試者為醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)人員。

全球“同步”抗疫

      疫情至今，針對(duì)新冠肺炎的臨床試驗(yàn)在國(guó)內(nèi)展開。截至3月30日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心查到與COVID-19相關(guān)的注冊(cè)試驗(yàn)項(xiàng)目高達(dá)537項(xiàng)。業(yè)界、學(xué)者、WHO的專家都曾呼吁研究者需自律、謹(jǐn)慎開展新冠臨床，以避免無(wú)效臨床占用資源、轉(zhuǎn)嫁風(fēng)險(xiǎn)給患者。

      2月28日，全球最大的臨床試驗(yàn)登記中心clinicaltrials.gov上以2019-nCoV注冊(cè)的試驗(yàn)為56個(gè)。一個(gè)月之后的3月30日，與COVID-19相關(guān)的試驗(yàn)已經(jīng)升至202個(gè)。這些針對(duì)新冠肺炎的研究遍布全球，包括在意大利開展的托珠單抗、Emapalumab單抗等藥物試驗(yàn)；在美國(guó)開展了賽諾菲和再生元合作開發(fā)的Sarilumab臨床試驗(yàn)，瑞德西韋和羥氯喹等；在西班牙有地塞米松；在埃及開羅還有用天然蜂蜜的試驗(yàn)。

      3月19日，羅氏宣布與FDA合作，啟動(dòng)托珠單抗（Actemra/RoActemra）的III期臨床試驗(yàn)，用于COVID-19重癥住院患者，預(yù)計(jì)將于4月初開始入組。羅氏稱迄今為止，已有數(shù)項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)探討了托珠單抗治療COVID-19的療效和安全性，另一依據(jù)即為其業(yè)已被納入國(guó)家衛(wèi)健委的診療方案。托珠單抗是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的抗IL-6受體生物制劑，用于治療中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的成年患者。

      另一種受到關(guān)注的抗IL-6受體生物制劑來(lái)自賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的KEVZARA（SARILUMAB），也已經(jīng)在3月16日宣布在美國(guó)開始招募臨床試驗(yàn)患者。依據(jù)依舊來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)研究。此外，3月18日，關(guān)于Siltuximab單抗的臨床研究也在意大利開展，EUSA Pharma宣布該項(xiàng)研究由Papa Giovanni XXIII醫(yī)院贊助。

     截至目前，瑞德西韋還未“揭盲”，全球都在翹首以盼武漢的試驗(yàn)出結(jié)果。另一項(xiàng)由曹彬牽頭的試驗(yàn)結(jié)果卻“不盡如人意”。北京時(shí)間3月19日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表中國(guó)團(tuán)隊(duì)關(guān)于使用洛匹那韋/利托那韋治療重癥新冠病毒病（COVID-19）的臨床試驗(yàn)結(jié)果。這是新冠病毒疫情暴發(fā)以來(lái)，世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志首次發(fā)表治療COVID-19的臨床試驗(yàn)結(jié)果，也是在包括SARS在內(nèi)的近20年新發(fā)傳染病疫情期間發(fā)表的屈指可數(shù)的藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果。論文主要作者來(lái)自中日友好醫(yī)院、國(guó)家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫(yī)院。1月18日，新冠病毒被鑒定出來(lái)并完成測(cè)序大約一周后，第一位患者即入組這項(xiàng)試驗(yàn)。結(jié)果顯示，“在重癥COVID-19成人住院患者中，與常規(guī)治療相比，我們未觀察到洛匹那韋/利托那韋治療有益?！?/p>

     但同期配發(fā)的NEJM社論稱贊該臨床試驗(yàn)為“英勇之舉。盡管洛匹那韋/利托那韋對(duì)COVID-19患者似乎沒(méi)有較高療效，但本研究仍有許多重要價(jià)值。由于危險(xiǎn)的冠狀病毒疫情仍在持續(xù)，對(duì)于臨床診治都至關(guān)重要”。