“液體活檢和人工智能的普及，將極大提升肺結(jié)節(jié)的診斷能力。未來隨著肺癌篩查及早診的規(guī)范化路徑的建立，能夠進一步推動中國肺癌防治端口前移，極大優(yōu)化醫(yī)療資源使用，大幅度提升肺癌生存率。”近日，中國肺癌防治聯(lián)盟主席、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院白春學(xué)教授在接受21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者采訪時表示。

早在2008年白春學(xué)就提出了物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療概念，將人工智能與CT、CAC（血液中循環(huán)染色體異常細(xì)胞）等相結(jié)合，由其牽頭的中國多中心臨床數(shù)據(jù)顯示：CAC+CT.AI用于肺結(jié)節(jié)診斷，其準(zhǔn)確率可達(dá)到85%~90%。

安信證券指出，傳統(tǒng)腫瘤篩查多存在侵入性強、靈敏度差、依從性低等缺陷。液體活檢作為一種非侵入性的新型檢測技術(shù)，通過血液等對腫瘤進行篩查，具有無創(chuàng)、高效、準(zhǔn)確、可動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點。

國投招商董事總經(jīng)理陸海也表示長期看好腫瘤液體活檢這一賽道，因為能給腫瘤患者和醫(yī)生帶來更多的獲益，簡便、易重復(fù)、適合所有患者，不用組織活檢即可得出結(jié)果?；谑袌鋈萘恳约熬薮笪幢粷M足的需求，近日國投招商也領(lǐng)投了圣美生物B輪融資。

藍(lán)海

2000年以前，液體活檢行業(yè)處于探索階段，CTC、ctDNA等生物標(biāo)志物在研究中陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，第一代CTC檢測技術(shù)被發(fā)明。2000年以后，液體活檢靈敏度逐漸提高，成熟的CTC檢測系統(tǒng)和ctDNA檢測產(chǎn)品陸續(xù)獲得權(quán)威機構(gòu)批準(zhǔn)，液體活檢行業(yè)初步發(fā)展。

2015年液體活檢入選《麻省理工科技評論》年度十大突破技術(shù)。

2016年以后，液體活檢臨床應(yīng)用價值逐漸到認(rèn)可，多款液體活檢相關(guān)產(chǎn)品獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，加速了液體活檢行業(yè)市場化發(fā)展。

近年來，我國也在鼓勵液體活檢這個領(lǐng)域的發(fā)展，并出臺了多個相關(guān)支持政策，包括支持相關(guān)技術(shù)發(fā)展與應(yīng)用、加快審批速度等。

中國液體活檢領(lǐng)域發(fā)展迅速，并且也有多款液體活檢相關(guān)產(chǎn)品獲批上市。2016年4月，液體活檢技術(shù)首次寫入《中華醫(yī)學(xué)會肺癌診療指南》。2016年8月，友芝友公司生產(chǎn)的CTC染色試劑盒獲批上市，用于檢測人體外周血中CTC數(shù)量；2018年1月，艾德生物研發(fā)的Super-ARMS?EGFR基因突變檢測試劑盒成為國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的首個以伴隨診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)評審的ctDNA檢測試劑盒產(chǎn)品。

對于中國液體活檢市場，券商機構(gòu)等都表示看好。中金企信國際咨詢指出，中國2026年廣義液體活檢全球市場總?cè)萘考s326億美元，其中癌癥領(lǐng)域286億美元。

頭豹研究院分析認(rèn)為，目前中國液體活檢市場年復(fù)合增長率為19.4%，之所以這個市場逐漸增長，其認(rèn)為主要是因為液體活檢有獨特的技術(shù)優(yōu)勢、適應(yīng)癥廣泛、腫瘤診斷與治療需求增長等因素。

如與組織活檢相比，液體活檢可以無創(chuàng)采集樣本、實時監(jiān)測腫瘤發(fā)展情況，且能有效克服腫瘤特異性，作為一種創(chuàng)新型的診斷技術(shù)，具有顯著應(yīng)用優(yōu)勢；液體活檢臨床試驗的適應(yīng)癥廣泛，包括肺癌、胃腸癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、白血病等腫瘤及肌肉骨骼系統(tǒng)、結(jié)締組織疾病等超過20個癌腫與疾病的檢測。

研究診斷試劑多年的圣美生物總經(jīng)理石劍峰向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，從臨床應(yīng)用來看，液體活檢可應(yīng)用在腫瘤治療的各個階段，包括腫瘤早期輔助診斷、指導(dǎo)臨床用藥、靶向藥物伴隨診斷、實時療效監(jiān)測等。

如上述提到的艾德生物ctDNA檢測試劑盒產(chǎn)品就與阿斯利康靶向藥物奧希替尼深度綁定，用于專門臨床檢測晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突變狀態(tài),可篩選適合接受一至三代EGFR靶向藥物治療的患者。

而腫瘤診斷與治療需求增長直接帶動了液體活檢市場及其技術(shù)應(yīng)用等發(fā)展。2021年初，世界衛(wèi)生組織發(fā)布全球癌癥最新數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%，

另據(jù)《中國肺癌篩查與早診早治指南（2021，北京）》（下稱《指南》）援引數(shù)據(jù)顯示，所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位于首位。2000-2011年，中國男性和女性的肺癌發(fā)病與死亡總數(shù)均呈持續(xù)增高趨勢。GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)顯示，中國肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別占全球的37.0%和39.8%，肺癌防治是我國惡性腫瘤防控面臨的重大挑戰(zhàn)。

白春學(xué)向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，肺癌患者的生存時間與診斷發(fā)現(xiàn)的早晚密切相關(guān)，《指南》中援引數(shù)據(jù)顯示：肺癌5年生存率隨著診斷分期的升高而降低。其中I期患者的5年生存率為55.5%，而Ⅳ期僅為5.3%。

中國每年近80萬新發(fā)肺癌患者，75%肺癌患者確診時已為Ⅲ-Ⅳ期，5年生存率不足20%。對于生存率低的問題，白春學(xué)解釋稱，主要原因是早期肺癌往往表現(xiàn)為無癥狀的肺結(jié)節(jié)?，F(xiàn)有診療技術(shù)難以對肺小結(jié)節(jié)（>10mm的結(jié)節(jié)）做出及時準(zhǔn)確診斷，致使過度治療或診斷延后，喪失最佳治療機會。

“大量試驗已證實，低劑量螺旋電子計算機斷層掃描（LDCT）檢查可降低20%肺癌死亡率。但肺結(jié)節(jié)假陽性率大幅增高，肺結(jié)節(jié)患者是否需要進一步檢測，是臨床醫(yī)生面臨的核心問題?！卑状簩W(xué)向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示。

在肺癌早期篩查時，影像學(xué)檢查經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，肺部結(jié)節(jié)是肺內(nèi)直徑≤3cm的類圓形或不規(guī)則病灶，有良性和惡性之分，惡性結(jié)節(jié)即為肺癌。

圣美生物研發(fā)副總經(jīng)理唐東江向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者介紹稱，目前肺部結(jié)節(jié)鑒別手段主要包括PET-CT、經(jīng)皮穿刺活檢、支氣管鏡活檢等，但也存在各自的短板。

如PET-CT，對≤8mm的肺部結(jié)節(jié)鑒別診斷無明顯優(yōu)勢,對于較大結(jié)節(jié)也有一定的假陰性風(fēng)險；經(jīng)皮穿刺活檢屬于侵入式有創(chuàng)檢查，有出血、氣胸、肺坍塌等副作用，對于小結(jié)節(jié)有假陰性風(fēng)險；支氣管鏡活檢則是對于結(jié)節(jié)位置有一定要求，多數(shù)肺結(jié)節(jié)氣管鏡無法直接抵達(dá)，也有較高的假陰性風(fēng)險。

液體活檢AI“+”

安信證券也指出，液體活檢作為一種非侵入性的新型檢測技術(shù)，具有取樣方便、可動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)勢。目前，液體活檢主要腫瘤來源的生物標(biāo)志物分別是循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、細(xì)胞外囊泡（Evs）和循環(huán)RNA等。

但上述生物標(biāo)志物在不同的癌癥中有著不同的應(yīng)用。如CTCs主要針對中晚期肺癌患者，通過檢測細(xì)胞表面特定抗原的表達(dá)腫瘤細(xì)胞進行判定，CTCs檢測的主要痛點在于捕獲難度和識別難度較大。

ctDNA檢測可以提供個性化的疾病檢測方案,在癌癥早期檢測的敏感性相對更高。安信證券，基于ctDNA突變（堿基突變）的液體活檢技術(shù)存在明顯缺陷。基于深度測序來檢測基因突變的方法一般能夠達(dá)到的檢測極限在0.1%-0.5%之間。

而《Nature》相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶25px3腫瘤的早期患者ctDNA濃度一般在0.008%左右，與基因突變的檢測能力存在數(shù)量級上的差異,這也是基于ctDNA突變的液體活檢技術(shù)在早期癌癥篩查中的痛點。

唐東江也向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者指出，在血液中釋放的腫瘤相關(guān)DNA的信息數(shù)量太少，目前不管是用PCR技術(shù)、二代測序技術(shù)、數(shù)字PCR技術(shù)等都很難捕捉到。

不過，在CAC研究方面又有新突破。2020年美國安德森癌癥中心前細(xì)胞病理學(xué)科室主任Ruth L.Katz教授在美國癌癥協(xié)會官方期刊《癌癥細(xì)胞病理學(xué)》中，進一步揭示了CAC在肺部良、惡性結(jié)節(jié)患者外周血液中的分布差異，探索了基于4色熒光原位雜交的CAC檢測應(yīng)用于肺癌早診、肺癌風(fēng)險分層與診療決策的潛在價值。

據(jù)了解，CAC檢測評估具有無創(chuàng)性、可實時動態(tài)監(jiān)測性、可克服腫瘤異質(zhì)性、可提供全面的檢測信息等，且穩(wěn)定性極高，檢測結(jié)果不受腫瘤大小、病理類型、結(jié)節(jié)性質(zhì)等影響?？沙蔀?~10mm肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的理想早診輔助檢測手段。

此前在一次行業(yè)論壇上，中山醫(yī)院研究員黃齊洪教授就“液體活檢”在肺癌診斷和治療中的作用及遇到的挑戰(zhàn)做了詳細(xì)討論，指出液體活檢是近年來發(fā)展最快的無創(chuàng)性檢測技術(shù)，并對國際上常用的液體活檢方法及其在實際應(yīng)用中的缺點做了比較與總結(jié)，提倡將液體活檢與其他醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)手段相結(jié)合，這將更有助于癌癥的早期診斷。

白春學(xué)也在通過CT、人工智能介入與液體活檢結(jié)合進行相關(guān)嘗試。通過CAC結(jié)合人工智能，可實現(xiàn)對疾病檢測定位、定性分析及良惡性判斷和術(shù)后隨訪等功能，幫助醫(yī)生實現(xiàn)快速、精確和智能的閱片工作。由白春學(xué)教授牽頭的中國多中心臨床數(shù)據(jù)顯示：CAC+CT.AI用于肺結(jié)節(jié)診斷，其準(zhǔn)確率可達(dá)到85%~90%。

白春學(xué)向21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者介紹稱，中國肺癌防治聯(lián)盟將啟動“智能惠及百萬早期肺癌工程”，更好地發(fā)揮AI輔助早期肺癌診治作用，2021年將啟動30家“中國肺癌防治聯(lián)盟肺結(jié)節(jié)AI診治分中心”，3年內(nèi)增至百家，目標(biāo)診斷早期肺癌敏感性99%、特異性95%以上。10年內(nèi)救治百萬早期肺癌患者，使其10年存活率達(dá)到90%以上。

另據(jù)了解，為了解決液體活檢海量細(xì)胞圖像導(dǎo)致的通量瓶頸以及標(biāo)準(zhǔn)化，圣美生物創(chuàng)造性地將高通量自動化圖像掃描及細(xì)胞學(xué)人工智能分析應(yīng)用于腫瘤液體活檢領(lǐng)域，開發(fā)了“腫瘤液體活檢細(xì)胞分析硬件平臺+腫瘤液體活檢細(xì)胞人工智能分析系統(tǒng)”，通過“癌癥早診智能整體解決方案”為全球醫(yī)生、患者提供腫瘤液體活檢多維度臨床檢測數(shù)據(jù)和醫(yī)學(xué)診斷服務(wù)。

“作為圣美生物第一個實現(xiàn)商業(yè)化突破的液體活檢技術(shù)，搭建同時連接醫(yī)生端、患者端、檢測端等在內(nèi)的云平臺，并加持人工智能技術(shù)，通過大數(shù)據(jù)分析，在肺癌高危人群中，特別是低劑量螺旋CT檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)之后，輔助臨床確診或提供精確的風(fēng)險分層，建立合理的隨訪周期?！碧茤|江介紹稱。

其中，圣美生物L(fēng)iquidBiopsy是目前全球唯一可實現(xiàn)直接對接下游多種分子檢測的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）富集分離平臺，CAC檢測技術(shù)是目前全球唯一通過循環(huán)異常細(xì)胞（CAC）實現(xiàn)肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的領(lǐng)先技術(shù)。

不過，唐東江仍強調(diào)“用人工智能驅(qū)動腫瘤液體活檢”，通過生物學(xué)、大數(shù)據(jù)、人工智能等結(jié)合，不基于單獨一個指標(biāo)，才能更準(zhǔn)確地進行診斷，其發(fā)展還有很長的路要走。