7月2日傍晚，醫(yī)藥行業(yè)投資者張則（化名）與很多業(yè)內(nèi)人士一樣，已經(jīng)習(xí)慣了監(jiān)管層的“周五見”，但刷到國家藥監(jiān)局審評中心（簡稱“CDE”）發(fā)布的“關(guān)于公開征求《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》意見的通知”（下稱《指導(dǎo)原則》）時，張則眼角微微抽搐了一下，并意識到醫(yī)藥行業(yè)將再次引發(fā)巨震。一瞬間也將他拉回到2015年震動醫(yī)藥界的《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，其被稱“史上最嚴的核查”，當時大批藥企撤回了藥品注冊申請，藥品上市申報風(fēng)氣為之一變。

而上述《指導(dǎo)原則》中提到的“頭對頭”對比試驗直接降低了me-too藥物（具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當）上市的可能性，從而影響新藥公司產(chǎn)品立項數(shù)量，也會減少CXO（醫(yī)藥研發(fā)及生產(chǎn)外包企業(yè)，包括CRO/CMO/CDMO，即合同研發(fā)服務(wù)組織、合同生產(chǎn)業(yè)務(wù)組織、合同研發(fā)與生產(chǎn)業(yè)務(wù)組織）公司可獲得訂單數(shù)目。生物制藥、CXO相關(guān)上市公司股價在《指導(dǎo)原則》公布后連續(xù)三個交易日全線暴跌。

雖然后續(xù)上述公司止跌，但包括張則在內(nèi)的行業(yè)人士明白，一些藥企已經(jīng)進入臨床階段及剛被引入的me-too藥物將是“一地雞毛”。在近日的行業(yè)會議上，同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進教授指出，此次CDE將出臺的政策，是為了防止不良的資本、CRO和藥企聯(lián)手挖“2030健康中國”的“墻腳”。“政府層面應(yīng)該站在更高的角度做頂層設(shè)計，制定一些法規(guī)或指導(dǎo)原則。只有讓醫(yī)藥行業(yè)走上健康的發(fā)展道路，‘2030健康中國’的理想才能夠早日實現(xiàn)?！?/p>

中航基金監(jiān)事會原主席、五加和分子醫(yī)學(xué)研究所有限公司副總經(jīng)理董文政向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱，當前醫(yī)藥行業(yè)一些“偽創(chuàng)新”現(xiàn)象有一定歷史原因，此前中國處于“缺醫(yī)少藥”狀態(tài)，仿制藥、“偽創(chuàng)新”應(yīng)運而生，但在解決藥物可及性的同時也擠占了醫(yī)藥創(chuàng)新的空間，而沒有真正的創(chuàng)新，中國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展將受限，沒有競爭力無法立足于全球。

免疫學(xué)家，新天域資本、尚珹資本特聘醫(yī)藥專家朱迅也強調(diào)，此次征求意見的指導(dǎo)原則雖然只專門指向抗腫瘤藥物，但以臨床價值為導(dǎo)向的藥物臨床研發(fā)并不僅限于抗腫瘤藥物，而是適用于所有適應(yīng)癥的新藥研發(fā)。他呼吁所有入局者且行且珍惜、逐步由他律走向自律，形成中國新藥創(chuàng)制的良好生態(tài)。

董文政也不否認me-too藥物仍存在臨床價值，但在國家推動創(chuàng)新藥的背景下，藥企必須做真正意義的創(chuàng)新，需要做me-better(在現(xiàn)有基礎(chǔ)上的突破和改良)甚至是First in class(能治療某個疾病的第一個藥)，沒有創(chuàng)新布局的企業(yè)或者將被淘汰，或者是嘗試轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新藥企的CMC（藥品的化學(xué)、制造和控制）生產(chǎn)企業(yè)。

過去兩年國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)受詬病最多的，就是存在大量熱門靶點重復(fù)研發(fā)的問題。甘俊攝

“偽創(chuàng)新”扎堆

“醫(yī)藥行業(yè)未來最大的痛點在于創(chuàng)新。目前中國整個醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新性還比較薄弱，真正有創(chuàng)新性的企業(yè)屈指可數(shù)，大部分是在模仿，近幾年是快速模仿。這種方式可以讓我們?nèi)谌氲絿H生態(tài)，但是無法參與競爭?！睆V東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍教授在一次行業(yè)會議上向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

據(jù)中投產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的數(shù)據(jù)，2018年我國創(chuàng)新藥市場規(guī)模為1286億元，約占國內(nèi)醫(yī)藥市場規(guī)模的5%；而據(jù)IMS Heath統(tǒng)計，2015年美國創(chuàng)新藥市場規(guī)模已占其醫(yī)藥市場規(guī)模的67%，日本為68%，歐洲為60%，相比之下中國創(chuàng)新藥市場規(guī)模占醫(yī)藥總體規(guī)模的比例嚴重偏低。

實際上，過去兩年國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)受詬病最多的，就是存在大量熱門靶點重復(fù)研發(fā)的問題。

比如最近較為火熱的CAR-T細胞療法產(chǎn)品，目前臨床在研的CAR-T項目涉及靶點主要集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等熱門靶點，其中，我國以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗占比就超過了40%。

另一扎堆嚴重的則是PD-1（L1）。7月5日，樂普生物PD-1普特利單抗新藥上市申請，獲得國家藥監(jiān)局受理，成為第9款申報上市的國產(chǎn)PD-1。而在此前的6月，國內(nèi)市場已經(jīng)上市的PD-1（L1）中，包括信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、默沙東以及羅氏的相關(guān)產(chǎn)品，獲批了新的適應(yīng)癥。

李進進一步指出，除了PD-1/PD-L1，還有Claudin18.2，而胃癌和胰腺癌患者數(shù)量并不多，但是正在開發(fā)的、已經(jīng)拿到批準的和正在準備申報的，將近18家；此外，F(xiàn)GFR、TIGIT、CD19甚至各種各樣的雙抗等都成為制藥企業(yè)扎堆的靶點，從數(shù)據(jù)總體來看，2020年總計458項抗腫瘤臨床研究有77%的原創(chuàng)，相較2014年以前都是仿制藥做生物等效性研究有了很大的改善。但大部分仍是改劑型，有的是僅改結(jié)構(gòu)療效并沒有提高，多數(shù)集中老靶點，所以“77%的原創(chuàng)是打引號的原創(chuàng)”。

加科思董事長王印祥在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時指出，現(xiàn)在在整個的人類細胞當中容易成藥的靶點只占了30%左右，這些靶點在過去上百年當中做得差不多了，現(xiàn)在剩下的70%左右的靶點都是難成藥的靶點，越來越難做。這也是導(dǎo)致靶點扎堆研究的主要原因。

科濟藥業(yè)董事長兼CEO李宗海用“靶點焦慮”來形容目前的現(xiàn)狀，并向21世紀經(jīng)濟報道記者指出：“天然靶點就這么多，藥找不到靶點怎么辦？好一點靶點只能一擁而上，大藥企都有相關(guān)平臺，他們采取all in（都進入）的策略，先占領(lǐng)一席之地，看抗體哪一家大藥企沒有？”

董文政指出，扎堆的“偽創(chuàng)新”造成了資源的浪費。2015年以來，在國內(nèi)注冊開展的臨床試驗成指數(shù)級增加，2018年國內(nèi)臨床數(shù)量甚至超過美國和歐洲。但飆漲的臨床中存在大量重復(fù)試驗和資源浪費現(xiàn)象，這對藥監(jiān)部門的工作產(chǎn)生壓力，同時也占據(jù)了需要資本支持的真正的創(chuàng)新，對具備臨床價值的產(chǎn)品也同樣產(chǎn)生了“劣幣驅(qū)逐良幣”的效應(yīng)。

2020年CDE受理I類新藥超過500個，其中，首次注冊申報的超過160個，遠遠超過過去三年。這勢必會導(dǎo)致國內(nèi)臨床試驗資源緊張的形勢更為加劇。

在中國，大部分臨床試驗集中在各個領(lǐng)域的頂級研究中心，資源分布不均衡。對于新興生物制藥企業(yè)，由于加入研發(fā)賽道較晚，與這些頂級研究中心還沒有建立長期的合作關(guān)系，在同跨國藥企競爭有限臨床資源時，往往不占有優(yōu)勢。與此同時，境外已上市藥品正加速申報在中國注冊的臨床試驗，這也將進一步擠占中國有限的臨床資源。

跟風(fēng)背后

所謂me-too藥物，是在原研藥基礎(chǔ)上，再研發(fā)（改造）一款接近的藥物?！癿e-too藥就是看到別人走通了之后，再研發(fā)（改造）一款類似的藥物去走同樣的路，風(fēng)險和難度大大降低。適應(yīng)癥不變，只對化合物的結(jié)構(gòu)做一點輕微變動，成為一個化合物，能規(guī)避專利就可。”啟明創(chuàng)投投資合伙人唐艷旻向21世紀經(jīng)濟報道記者介紹稱。

此次CDE要求抗腫瘤藥物臨床試驗應(yīng)做“頭對頭試驗”，這被解讀為國家要求后續(xù)臨床試驗要做到業(yè)界俗稱的me-better，但本質(zhì)上來說也是從me-too藥物延伸而來，經(jīng)過改造之后，其臨床效果明顯比首創(chuàng)藥“first in class”更好。

2011年，浙江貝達藥業(yè)的肺癌靶向藥埃克替尼上市，療效超過國外原研藥厄洛替尼，打響了中國仿制藥從“me-too”到“me-better”的第一槍，被時任衛(wèi)生部部長、中國科學(xué)院院士陳竺譽為“民生領(lǐng)域的兩彈一星”，也大大激勵了國內(nèi)藥企研發(fā)創(chuàng)新藥的熱情。

但長期以來，在中國me-too藥物仍是主流，藥企爭相入局，扎堆熱門靶點，me-better藥物實際上比較少，真正的me-better是需要靠臨床試驗數(shù)據(jù)說話的，更有甚者，部分me-too藥臨床效果其實還不如改造前的藥物，被稱為“me-worse”，曾任CDE審評九室(主要負責(zé)抗腫瘤藥物技術(shù)審評)主任、澤璟制藥藥物開發(fā)和注冊策略執(zhí)行副總裁彭建認為這將嚴重損害患者利益。

造成上述現(xiàn)象的原因，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱，這與我國基礎(chǔ)研發(fā)薄弱密切相關(guān)。

澤璟制藥創(chuàng)始人、董事長兼CEO盛澤林也坦言，澤璟制藥還沒有做first in class，因為中國基礎(chǔ)科學(xué)還不到位。

關(guān)于基礎(chǔ)研究的創(chuàng)新性知識，宋瑞霖指出，我國仍然依賴從領(lǐng)先國家，尤其是美國獲得輸出。現(xiàn)代生命科學(xué)基礎(chǔ)領(lǐng)域特別是前沿基礎(chǔ)理論與技術(shù)創(chuàng)新大部分源自美國，我國多為改進式創(chuàng)新，一般是在已有產(chǎn)品或者已有技術(shù)的基礎(chǔ)上做出一定的創(chuàng)新，原創(chuàng)性理論、技術(shù)和產(chǎn)品較少。如近年來，我國在基因編輯技術(shù)方面取得了矚目的進展，論文總數(shù)和專利總數(shù)均接近美國水平。但基因編輯技術(shù)尤其是CRISPR/Cas9相關(guān)的核心專利基本都是掌握在其他國家手中。

近五年來（2015年-2020年）中國的藥品專利申請和授權(quán)數(shù)量均穩(wěn)居全球前二，其中，藥品專利申請數(shù)量占全球總數(shù)的比例為28.3%，而藥品專利授權(quán)數(shù)量占全球總數(shù)的比例為18.1%。盡管絕對數(shù)量較高，但相對于中國總體專利申請和授權(quán)數(shù)量而言，醫(yī)藥創(chuàng)新相關(guān)領(lǐng)域的占比仍然較低。中國醫(yī)藥創(chuàng)新相關(guān)的專利申請和授權(quán)數(shù)量占中國專利總量的比例不足7%，和瑞士、英國、美國15%-25%的比例相比還有較大差距。

與此同時，宋瑞霖還指出，我國基礎(chǔ)研究占比偏低。從資金來源來看，來自政府的研發(fā)投入占比與全球生物醫(yī)藥領(lǐng)先國家普遍高于20%的水平相仿。但從資金用途來看，2020年中國基礎(chǔ)研究在研發(fā)總投入中的比例雖然達到了6%，但同全球生物醫(yī)藥領(lǐng)先國家普遍在15%以上的水平還有明顯差距；同樣，中國應(yīng)用研究在研發(fā)總投入中的比例11%也遠遠落后于全球生物醫(yī)藥領(lǐng)先國家近20%的平均水平。

根據(jù)Wind數(shù)據(jù)梳理2020年年報也可以發(fā)現(xiàn)，中國近400家A股醫(yī)藥公司研發(fā)占比較低，如絕對金額超過10億元僅有恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、邁瑞醫(yī)療、君實生物、上海醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、健康元7家藥企。研發(fā)費用率超過10%的公司占比不到20%，研發(fā)費用率超過15%的公司占比不到10%。

另外，化學(xué)制劑和生物藥行業(yè)這兩個行業(yè)132家公司合計營收接近4000億元（剔除規(guī)模較大的醫(yī)藥商業(yè)業(yè)務(wù)），研發(fā)費用合計超過320億元，研發(fā)費用率超過8%，但是銷售費用合計接近1200億元，銷售費用率接近30%。

董文政向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，出現(xiàn)上述現(xiàn)象有其歷史原因。以往中國是為了解決缺醫(yī)少藥的問題，進行大量仿制，在此背景下，藥企也能獲得豐厚利潤，這也導(dǎo)致了中國藥企長期以來是以銷售型為主，銷售費用居高不下。而創(chuàng)新方面需要投入大量的資金與資源，還面臨巨大的失敗風(fēng)險，但也有藥企意識到創(chuàng)新的重要性，部分企業(yè)開始布局風(fēng)險及投入相對較小的me-too/me-better領(lǐng)域。

而在此背后也有資本的推手，其中也不乏被CXO行業(yè)催熟的“l(fā)icense in”(產(chǎn)品引進)偽創(chuàng)新。在資本助推下，一些中小型生物技術(shù)公司、虛擬公司和個人創(chuàng)業(yè)者通過這一模式快速引進早期管線，利用成熟的CRO和國內(nèi)規(guī)模龐大的患者群，快速推進臨床和商業(yè)化，作為“創(chuàng)新藥企”再談判進入醫(yī)保目錄，然后實現(xiàn)快速套現(xiàn)。

在朱迅看來，創(chuàng)新藥本來就是一個少數(shù)人的游戲，但一些CRO公司加入后，演變成為資本的游戲。

多部門出擊

實際上，這種利用資本+CRO的創(chuàng)新模式也引起了監(jiān)管層的關(guān)注，并出臺了要求真正科技創(chuàng)新的相關(guān)新規(guī)定。在新規(guī)下科創(chuàng)板首現(xiàn)撤單高峰，其中就有一些純license-in項目公司，業(yè)內(nèi)分析這種模式是不容易通過科創(chuàng)板審核的。

上述新規(guī)是指4月16日證監(jiān)會發(fā)布的修改《科創(chuàng)屬性評價指引(試行)》的決定，要求申報企業(yè)同時符合下列4項指標的企業(yè)申報科創(chuàng)板上市:最近三年研發(fā)投入占營業(yè)收入比例5%以上，或最近三年研發(fā)投入金額累計在6000萬元以上；研發(fā)人員占當年員工總數(shù)的比例不低于10%；形成主營業(yè)務(wù)收入的發(fā)明專利5項以上；最近三年營業(yè)收入復(fù)合增長率達到20%，或最近一年營業(yè)收入金額達到3億元。

“證監(jiān)會反感這些快速造富的案例，尤其是基金拿出一筆錢來找兩人，買兩產(chǎn)品，馬上攢一個公司，很快地從零變成幾百億的市值，這不利于實實在在的創(chuàng)新。大家都去賺快錢去了，而且它沒有可持續(xù)性。”唐艷旻向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

除了證監(jiān)會，國家衛(wèi)健委在臨床上也對腫瘤藥物使用提出了進一步規(guī)范。

6月28日，國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局印發(fā)《抗腫瘤藥物臨床合理應(yīng)用管理指標（2021年版）的通知》（下稱《通知》），共涉及限制使用級和普通使用級抗腫瘤藥物的使用率、抗腫瘤藥物使用金額占比等6個指標。

上述國家衛(wèi)健委《通知》提到，對于具有新近上市的腫瘤藥，以及價格昂貴、經(jīng)濟負擔(dān)重等特點的抗腫瘤藥，將會被列為限制使用。當限制使用級別的抗腫瘤藥物的使用率明顯增長時，需評估其用藥合理性。這對于創(chuàng)新藥企的抗腫瘤藥物入院而言，并非是一大利好。

在李宗?？磥?，創(chuàng)新藥尤其是腫瘤藥確實存在價格高昂等問題，為此如何降低成本，提高患者可支付性成為關(guān)鍵。

禮來亞洲基金相關(guān)負責(zé)人也指出自體細胞治療等確實存在著成本、定價與患者可支付能力之間的一定矛盾?！凹毎委熓且环N特殊的藥物，計算其價值的時候也要整體地考慮病人的支出。如果細胞治療能夠帶來長期的獲益，甚至治愈一部分病人，那和傳統(tǒng)需要持續(xù)用藥的場景是不一樣的。另一方面，細胞治療企業(yè)本身也在不斷創(chuàng)新和進步，降低成本，提高可及性，甚至走向異體的細胞治療?！鄙鲜鲐撠?zé)人指出。

李宗海也向21世紀經(jīng)濟報道記者表示，一方面企業(yè)需要降低成本，另一方面在現(xiàn)有醫(yī)保支付體系下，還需要多種支付方式，如商業(yè)保險的加入。

證監(jiān)會卡住的是通道，衛(wèi)健委從臨床、入院（價格）進行狙擊，而此次CDE則是掐住源頭，這場狙擊戰(zhàn)，將給中國源頭創(chuàng)新帶來直接的促進作用。

“7月2日CDE文件對醫(yī)藥界的震撼，或不亞于當年‘7·22審核風(fēng)暴’的威力?！币晃婚L期跟蹤醫(yī)藥行業(yè)的投資人向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

“7·22審核風(fēng)暴”對醫(yī)藥行業(yè)投資人來說，仍是記憶猶新，“慘案”“風(fēng)暴”是核心字眼，一紙臨床試驗數(shù)據(jù)核查公告《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》號稱“史上最嚴的數(shù)據(jù)核查要求”，攪動了整個醫(yī)藥界，大小藥企，CRO公司、臨床試驗基地均涉事其中。

“7·22審核風(fēng)暴”針對的是藥品大規(guī)模數(shù)據(jù)造假，其直接結(jié)果是，超過85%的所謂“新藥”撤回申請。

此次，CDE出手，針對的是腫瘤用藥。核心內(nèi)容是要求新藥研發(fā)“以患者需求為核心，以臨床價值為導(dǎo)向”，劍指眼下國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點扎堆、“me-too”泛濫、低水平重復(fù)、缺乏真正的創(chuàng)新等問題。

CDE指出，目前我國抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段，新的治療手段進一步延長了腫瘤患者的生存期，惡性腫瘤呈現(xiàn)慢病化趨勢，這使得腫瘤患者對于藥物的安全性、治療體驗和生存質(zhì)量，以及腫瘤受試者在臨床試驗中的體驗都有了更高的期望。

在李宗?？磥?，上述CDE《指導(dǎo)原則》相關(guān)意見將減少不必要的腫瘤醫(yī)療資源及資金浪費，更好地促進創(chuàng)新藥的發(fā)展。應(yīng)該有利于科濟藥業(yè)等立足于開發(fā)創(chuàng)新藥以滿足腫瘤患者需求的企業(yè)。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年3月發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》，對新藥的定義從“中國新”提升至“全球新”，表明中國做真正創(chuàng)新藥的決心。

國家藥品監(jiān)督管理局副局長徐景和在此前的一個行業(yè)會議上向21世紀經(jīng)濟報道記者表示，中國藥品監(jiān)管部門始終將監(jiān)管國際化作為我國實現(xiàn)從制藥大國到制藥強國的重要路徑之一。

據(jù)2016年10月發(fā)布的《健康中國2030規(guī)劃綱要》提出，到2030年，中國要跨入世界制藥強國行列。

徐景和表示，中國藥品監(jiān)管部門積極推進中國藥品監(jiān)管行動計劃的實施，建立了12個監(jiān)管科學(xué)研究基地，首批9個項目，研究制定新工具、新方法、新標準103項，其中發(fā)布31項，遴選了117家國家重點實驗室，牽頭成立人工智能醫(yī)療器械和生物材料創(chuàng)新合作平臺，組織更多的資源和力量支持藥品醫(yī)療產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展和藥品監(jiān)管能力的提升。

臨床價值導(dǎo)向

雖然上述CDE《指導(dǎo)原則》沒有正式落地，但生物制藥、CXO相關(guān)上市公司在資本市場的反應(yīng)立即顯現(xiàn)，尤其是CXO相關(guān)上市公司連續(xù)三個交易日股價巨幅下挫。

對于市場的表現(xiàn)，泰格醫(yī)藥政策法規(guī)事務(wù)副總裁常建青認為“不可思議”：藥品審評中心的積極努力本應(yīng)得到業(yè)界的鼓掌怎么就被市場徹底誤解了呢？

常建青指出，“以臨床價值為導(dǎo)向”并不是新詞，早在2015年國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（即44號文）中明確指出：鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評審批程序，對臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評；對創(chuàng)新藥臨床試驗申請，重點審查臨床價值和受試者保護等內(nèi)容。

常建青向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，這個指導(dǎo)原則是對抗腫瘤藥物審評審批執(zhí)行了近六年的理念的探索、實踐、積累作一個階段性總結(jié)，并以轉(zhuǎn)化成指導(dǎo)原則的形式發(fā)布，以便更好地幫助申請企業(yè)理解抗腫瘤藥物的研發(fā)應(yīng)以臨床價值為導(dǎo)向而不是為研發(fā)而研發(fā)。

“指導(dǎo)原則還提到，作用機制和靶點跟進的新藥，不斷改善安全性以及改進劑型或改進給藥方式等以改善治療體驗和便利性也都是一種創(chuàng)新，也許是更切合我們發(fā)展階段能給患者帶來臨床價值的創(chuàng)新?！背＝ㄇ嘀赋觥?/p>

彭建認為，臨床價值是基于解決臨床實踐過程中患者需求的東西，具體體現(xiàn)在:是否有現(xiàn)有治療，現(xiàn)有治療療效如何，現(xiàn)有治療安全性如何，現(xiàn)有治療的臨床適應(yīng)性或者體驗性，患者能不能負擔(dān)。從指南的角度看，臨床價值包括了有效性、安全性、依從性、可及性，這四個方面有改善的都叫最佳?！皩τ谀[瘤藥的研發(fā)，就是要追求更優(yōu)的治療，因為腫瘤患者的需求首先是存活。”

從實際看，一些理性的資本也開始著眼從上述角度進行布局。

如包括上述提到的禮來亞洲基金在內(nèi)的資本進行相關(guān)投資時，將藥品的療效、安全性和給病人帶來的實際獲益等作為重點考慮因素。相較于以往，“熱錢”的盲目進入“創(chuàng)新”賽道，現(xiàn)在更多的資本也開始趨向于理性，部分資本及市場也開始意識到中國醫(yī)藥的“偽創(chuàng)新”“靶點熱”“賽道擁擠”。事實上，部分藥企在港股上市破發(fā)，近兩年似乎成為一個魔咒，有的生物醫(yī)藥股一上市便破發(fā)，股價一直“跌跌不休”。

“破發(fā)”一度被市場解讀為是否真正創(chuàng)新、可持續(xù)發(fā)展的“試金石”。例如，科濟藥業(yè)上市當日破發(fā)，原因被解讀為科濟藥業(yè)BCMA靶點競爭激烈、CAR-T藥物可支付性、臨床/商業(yè)化進程慢問題等。

對此，李宗海向21世紀經(jīng)濟報道記者直言，對于破發(fā)并沒有太多的擔(dān)心，認為這實際是資本市場的誤讀，市場對產(chǎn)品理解需要一段時間。

李宗海舉例稱，CAR-T產(chǎn)品處于一期臨床看起來是很早，但事實并非如此“我們實體瘤已經(jīng)報了二期臨床，目前進入二期樣本量比較少，所以整個產(chǎn)品開發(fā)周期比傳統(tǒng)藥物短很多?！?/p>

從事CAR-T與細胞免疫治療研究的南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授郭志剛也指出，對于傳統(tǒng)的藥物研發(fā)來講，研發(fā)階段通常先考慮藥物的有效性，然后再考慮安全性。但CAR-T直接攻擊目標細胞，有效性通常較好。因此CAR-T在研發(fā)階段最主要考慮的是安全性。

未來如何走？

董文政向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，上述臨床價值導(dǎo)向?qū)嶋H也是與國際接軌。這個指導(dǎo)原則是對2017年美國藥監(jiān)局以及2020年ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)相關(guān)藥物臨床開發(fā)指導(dǎo)原則的呼應(yīng)，進一步促進國內(nèi)腫瘤藥物臨床研究的規(guī)范化。

2017年，美國藥監(jiān)局發(fā)布了以患者為核心的藥物研發(fā)指導(dǎo)原則的制定計劃。2020年11月，ICH通過了以患者為核心的藥物研發(fā)議題文件，圍繞患者信息反饋的收集、分析的方法學(xué)和工具開發(fā)制定指導(dǎo)原則。中國于2017年加入ICH，又于2018年進一步成為管理委員會成員國，不久前又獲得連任。

在靶點扎堆、賽道擁擠、與國際規(guī)則接軌等背景下，“PD-1”們怎么辦？

董文政認為，探索與新藥的聯(lián)合應(yīng)用方案，以拓展更廣泛的適應(yīng)證并積極開拓全球市場或是布局相關(guān)賽道企業(yè)未來的出路之一。

據(jù)了解，目前已上市的四款國產(chǎn)PD-1也在這期間緊鑼密鼓的獲批新適應(yīng)證，并且積極開展與其它企業(yè)產(chǎn)品的聯(lián)合用藥試驗。

“實際上，這仍是以上述提到的臨床價值為主。一方面要探索不同患者適用不同的聯(lián)合用藥方案；另一方面，也要關(guān)注未被滿足的臨床需求。這兩點或許可以成為接下來進場企業(yè)，或是已上市產(chǎn)品的競爭空間?！倍恼赋?。

亞盛制藥董事長、CEO楊大俊指出，PD-1可能是特例，雖然百濟神州的PD-1是美國第五個以后的上市產(chǎn)品，它仍有臨床需求或者市場需求，包括聯(lián)合治療等，為此諾華仍斥資22億美元買入。但同時楊大俊也指出一個現(xiàn)實問題：現(xiàn)在做PD-1很順利，等到市場上，已經(jīng)是第10個了，你還賣什么呢？不要做到臨床三期或者說要上市了，才發(fā)現(xiàn)競爭對手藥更好更便宜，市場上賣不動就晚了。

實際上，亞盛制藥也遇到類似情況?！霸缭?015年亞盛制藥布局的c-Met仍很新，在當年的前10，但后面的臨床數(shù)據(jù)很難做，再回過頭來想做c-Met篩選的時候，別人已經(jīng)有三個要上市了，我們已經(jīng)晚了?！睏畲罂√貏e強調(diào)，在此情況下，企業(yè)一定要及早調(diào)整方向。

據(jù)了解，在不久前，恒瑞醫(yī)藥50周年慶的時候，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)宣布終止Claudin18.2（抗原發(fā)性胃癌和胰腺腫瘤藥物的分子靶點）的研發(fā)，該研發(fā)進行為臨床試驗一期。截至2021年4月底，國內(nèi)約有25款靶向Claudin18.2的在研藥物，類型覆蓋了單抗、雙抗、ADC、CAR-T，其中有14款進入臨床階段(包括研究者發(fā)起試驗IIT)，但我國原發(fā)性胃癌和胰腺癌的患者偏少。

東吳證券認為，目前我國正在從fast-follow向first-in-class轉(zhuǎn)變的過程中，指導(dǎo)原則的發(fā)布讓行業(yè)轉(zhuǎn)型的陣痛期提早來臨，更有益于創(chuàng)新環(huán)境的改變，倒逼藥企加速創(chuàng)新，未來Me better藥更受審評青睞。

董文政認為，CDE上述指導(dǎo)原則實際上也是加速藥企回歸理性的步伐，“及時止損”，未來企業(yè)發(fā)展也將出現(xiàn)“分化”?！霸谒幬锍钟腥艘?guī)則下，此前沒有積極布局真正創(chuàng)新藥的企業(yè)，未來可能會轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新藥的CMC。”

朱迅則強調(diào)，現(xiàn)在的Biotech（生物制藥）需要從實質(zhì)規(guī)模的小公司、市值虛高的大公司，轉(zhuǎn)變成為實質(zhì)的大公司來支撐市值。Biotech公司一定要完成升華，沖出現(xiàn)在的me-too、me-better、biosimilar、fast follow窘境，由license in向license out，由大中華區(qū)市場向全球市場、由當下高度同質(zhì)化向差異化的未滿足臨床需求發(fā)展。